Latrepirdin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Latrepirdin (vorgeschlagener INN)
Andere Namen	Dimebolin (russischer Freiname) 2,3,4,5-Tetrahydro-2,8-dimethyl-5-(2-(6-methyl-3-pyridyl)ethyl)-1H-pyrido(4,3-b)indol (IUPAC)
Summenformel	C21H25N3
CAS-Nummer	3613-73-8
PubChem	197033
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antihistaminikum
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	319,44 g·mol−1
Sicherheitshinweise
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
LD50	178 mg·kg−1 (Maus i.p.)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Latrepirdin oder Dimebolin (russischer Freiname) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antihistaminika, der zur Behandlung von allergischen Reaktionen eingesetzt wird. Der Wirkstoff ist bislang nur in Russland und anderen Nachfolgestaaten der ehemaligen Sowjetunion als Bestandteil von Arzneimitteln zugelassen.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Zugelassene Anwendungsgebiete

In den Nachfolgestaaten der Sowjetunion ist Latrepirdin zur Behandlung von Heuschnupfen, Nesselsucht, Nahrungsmittel-, Kosmetik-, Hausstaub- oder Arzneimittelallergie, Quincke-Ödem, atopischen Ekzemen bei Hausstauballergie, bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen des Auges, entzündlichen Reaktionen bei Verbrennungen sowie bei Neurodermitis und anderen Ekzemen zugelassen.^[3]

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Latrepirdin wird gegenwärtig als mögliche Behandlung in den Anwendungsgebieten Alzheimersche Krankheit und Chorea Huntington untersucht.^[4][5] Eine behördliche Zulassung für den Einsatz bei diesen Krankheiten besteht jedoch nicht.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Latrepirdin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, in der Schwangerschaft sowie in der Stillzeit angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Einnahme von Latrepirdin mit Schlafmitteln, Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika oder Opioiden kann es zu einer gegenseitigen Verstärkung der Wirkungen auf das Zentralnervensystem kommen.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Bekannte Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Taubheitsgefühl auf der Mundschleimhaut, Schläfrigkeit und verminderte Konzentrationsfähigkeit.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Die Wirkungen des Latrepirdin auf H₁Histamin-Rezeptoren wurden bereits in den 1980er Jahren beschrieben.^[6] Ebenfalls in den 1980ern wurden Hemmwirkungen auf die Monoaminooxidase Typ B beschrieben.^[7] Der Wirkstoff soll ebenfalls die Durchlässigkeit von Blutgefäßwänden vermindern sowie lokalanästhetische und sedierende Wirkungen haben.^[3]

2000 wurden Tacrin-ähnliche Wirkungen auf das Lernverhalten in Alzheimer-Tiermodellen beschrieben.^[8] Die gleiche Arbeitsgruppe legte 2001 Untersuchungsergebnisse vor, die Hemmwirkungen für die Acetylcholinesterase, am NMDA-Rezeptor sowie an Calciumkanälen beschreiben.^[9] Weiterhin soll Latrepirdin ein Antagonist des 5-ht₆-Serotoninrezeptors sein.^[10] Der zelluläre Angriffspunkt des Latrepirdin sollen die Mitochondrien sein.^[11] Latrepirdin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[12]

Nach der klinischen Validierung der Wirkung des Latrepirdin bei Patienten mit Alzheimerscher Krankheit,^[4] beschrieb eine US-amerikanische Arbeitsgruppe, dass der Wirkstoff die Konzentration von Beta-Amyloid im Hirn von Nagetieren erhöhen würde.^[13] Diese Beobachtung könnte die bisherige Beta-Amyloid-Hypothese zur Entstehung von Alzheimer infrage stellen.

Sonstige Informationen

Geschichtliches

Die erste Erwähnung von Latrepirdin in der zugänglichen Literatur stammt aus dem Jahr 1971.^[14] Der Arzneistoff wurde anscheinend aber schon in den 1960er Jahren in der Sowjetunion synthetisiert^[2] und dort 1983 erstmals als Bestandteil eines Arzneimittels zugelassen.^[3] Im Jahr 2000 wurden neuroprotektive Wirkungen durch russische Wissenschaftler beschrieben.^[8] Diese Beobachtung wurde eine Jahr später durch erste klinische Erfahrungen bei Alzheimer-Patienten ergänzt.^[9]

Die US-amerikanische Firma Medivation sicherte sich 2003 die Rechte an der Entwicklung des Wirkstoffs. Die klinischen Arbeiten begannen 2005 für Alzheimer^[15] und 2007 für Huntington.^[16] Die positiven Ergebnisse der ersten größeren Alzheimer-Studie wurden 2008 in der Zeitschrift Lancet veröffentlicht.^[4][17]

Seit 2008 wird Latrepirdin gemeinsam von den Firmen Medivation und Pfizer entwickelt.^[18] Gegenwärtig befindet sich die Untersuchungen zum Wirkstoff in der Phase III.^[19][5] Mitte 2009 gaben die Hersteller bekannt, dass der ursprünglich unter dem russischen Freinamen Dimebolin bekannte Wirkstoff den internationalen Freinamen Latrepirdin erhalten wird und von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde als Entwicklungskandidat zur Behandlung seltener Erkrankungen für die Indikation Chorea Huntington anerkannt wurde.^[5] Im März 2010 wurde bekannt, dass eine der Zulassungsstudien im Anwendungsgebiet Alzheimer negativ ausging.^[20] Im Juni 2010 erklärten die beiden Herstellerfirmen, dass zwei weitere Phase-III-Studien im Zusammenhang mit der Behandlung von Alzheimer gestartet wurden.^[21]

Handelsnamen

Latrepirdin wird in Russland und anderen Nachfolgestaaten der ehemaligen Sowjetunion unter dem Handelsnamen Dimebon (Hersteller: Organika) vertrieben und ist dort verschreibungspflichtig.^[3]

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ ^{a b} Farmakol Toksikol 1968; 31:105, zitiert nach RTECS.
3. ↑ ^{a b c d} Gesundheitsministerium der UdSSR: О разрешении к медицинскому применению новых лекарственных средств, вспомогательного вещества и стандарта, применяемого при анализе лекарственного средства. Erlass vom 23. November 1983. Abgerufen am 19. September 2009.
4. ↑ ^{a b c} Doody RS, Gavrilova SI, Sano M et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2008; 372:207–215. PMID 18640457.
5. ↑ ^{a b c} Medivation Inc. (30. Juli 2009): Pfizer and Medivation Initiate Phase 3 Trial of Dimebon in Patients with Huntington Disease. Abgerufen am 17. September 2009.
6. ↑ Matwejewa IA. О действии димебона на гистаминовые рецепторы. Farmakol Toksikol. 1983; 46:27–29. PMID 6225678.
7. ↑ Schadurskaja SK, Chomenko AI, Perewerzew VA, Balaklewskij AI. Нейромедиаторные механизмы деиствия антигистаминного препарата димебона на мозг. Biull Eksp Biol Med. 1986; 101:700–702. PMID 2873848.
8. ↑ ^{a b} Lermontova NN, Lukoyanov NV, Serkova TP et al. Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease. Bull Exp Biol Med. 2000; 129:544–546. PMID 11022244.
9. ↑ ^{a b} Bachurin S, Bukatina E, Lermontova N et al. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer. Ann N Y Acad Sci. 2001; 939:425–435. PMID 11462798.
10. ↑ Schaffhauser H, Mathiasen JR, Dicamillo A et al. Dimebolin is a 5-HT6 antagonist with acute cognition enhancing activities. Biochem Pharmacol. 2009; 78:1035–1042. PMID 19549510
11. ↑ Bachurin SO, Shevtsova EP, Kireeva EG et al. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents. Ann N Y Acad Sci. 2003; 993:334–344. PMID 1285332.
12. ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
13. ↑ Steele JW, Kim SH, Cirrito JR et al. Acute dosing of latrepirdine (Dimebon^TM), a possible Alzheimer therapeutic, elevates extracellular amyloid-beta levels in vitro and in vivo. Mol Neurodegener. 2009; 4:51. PMID 20017949.
14. ↑ Romanowskaja MG. Влийание ципрогептадина и димебона на бактериальную инфекцию у животных, получиаших хлорасцизин или аминазин. Farmakol Toksikol. 1971; 34:698–701. PMID 5139793
15. ↑ Medivation Inc. (9. September 2005): Medivation Announces First Patient Dosed In Phase II Trial With Dimebon For Treating Alzheimer's Disease. Abgerufen am 17. September 2009.
16. ↑ Medivation Inc. (30. Juli 2007): Medivation Announces Treatment of First Patient in Phase 2 Trial of Dimebon(TM) in Huntington's Disease. Abgerufen am 17. September 2009.
17. ↑ Deutschsprachige Zusammenfassung der Publikation von Doody RS et al. (Lancet. 2008; 372:207–215) bei wissenschaft-online.de. Abgerufen am 21. September 2009.
18. ↑ Medivation Inc. (3. September 2008): Pfizer and Medivation Enter into Global Agreement to Co-Develop and Market Dimebon for the Treatment of Alzheimer's and Huntington's Diseases. Abgerufen am 17. September 2009.
19. ↑ Medivation Inc. (9. Juni 2008): Medivation Initiates Second Pivotal Phase 3 Trial of Dimebon in Patients With Alzheimer's Disease. Abgerufen am 17. September 2009.
20. ↑ Tess Stynes (3. März 2010): Pfizer-Medikamentenkandidat Dimebon scheitert in Phase-III-Studie. Dow Jones Newswires. Zugegriffen am 4. April 2010.
21. ↑ Pharmcy Drugs (25. Juni 2010) : Pfizer And Medivation Initiate Two Phase 3 Trials Of Dimebon In Patients With Moderate-To-Severe Alzheimer’s Disease Discuss Pharmacy. Zugegriffen am 31. Juli 2010.

Weblinks

• Einträge im NIH-Studienregister

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