Neuroleptikum

Als Neuroleptikum (etwa „Nervendämpfungsmittel“) oder Antipsychotikum wird ein Medikament bezeichnet, das als psychotrope Substanz eine antipsychotische, sedierende und psychomotorische Wirkung besitzt und vor allem zur Behandlung von Psychosen eingesetzt wird. Darüber hinaus werden hochpotente Neuroleptika (wie z. B. Droperidol) zusammen mit einem Opioid-Analgetikum (Fentanyl) zur Neuroleptanalgesie, einer Sonderform der Analgesie, verwendet.^[1] Der Begriff Neuroleptika wurde 1955 eingeführt, seit den 1990er Jahren werden diese Medikamente häufig auch Antipsychotika genannt.

Der Einsatz von neuroleptischen Medikamenten ist heute üblicher Standard bei der Behandlung von akuten Psychosen, wobei nicht jede akute Psychose mit Neuroleptika behandelt wird (siehe Antidepressiva). Eine dauerhafte Medikation, nach Möglichkeit in geringerer Dosierung als in der Akutphase, kann erneuten Phasen akuter psychotischer Störungen vorbeugen.

Mit Einführung der Neuroleptikamedikation Anfang der fünfziger Jahre des zwanzigsten Jahrhunderts ist der Anteil an im Krankenhaus behandelten Menschen mit psychotischen Symptomen aus dem schizophrenen Formenkreis signifikant gesunken.

Chemie

Trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine und Thioxanthene)

Chlorpromazin - ein Phenothiazin

Seit den 1950er-Jahren finden die trizyklischen Neuroleptika therapeutische Anwendung. Sie besitzen ein trizyklisches Phenothiazin- (Phenothiazine: zum Beispiel Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Prothipendyl, Perazin, Promazin, Thioridazin und Triflupromazin) oder Thioxanthenringsystem (Thioxanthene: zum Beispiel Chlorprothixen und Flupentixol). Das trizyklische Promethazin war zudem das erste therapeutisch genutzte Antihistaminikum. Strukturell ähneln trizyklische Neuroleptika weitgehend den trizyklischen Antidepressiva. Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung zwischen beiden Substanzklassen werden mit einer voneinander abweichenden dreidimensionalen Konformation des trizyklischen Ringsystems in Verbindung gebracht.

Dibenzepine

Quetiapin - ein Dibenzepin

Von den älteren trizyklischen Neuroleptika sind die neueren trizyklischen Dibenzepine (zum Beispiel Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Zotepin) abzugrenzen. Sie verfügen über ein Dibenzothiepin- (Zotepin), Dibenzodiazepin- (Clozapin), Thienobenzodiazepin- (Olanzapin) oder ein Dibenzothiazepin-Ringsystem (Quetiapin), welche eine von den klassischen trizyklischen Neuroleptika abweichende dreidimensionale Anordnung besitzen und somit für deren abweichende (atypische) pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.

Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine

Haloperidol - ein Butyrophenon

Die Butyrophenone (z. B. Haloperidol, Melperon, Bromperidol und Pipamperon) zeichnen sich chemisch durch einen 1-Phenyl-1-butanon-Baustein aus. Ausgehend vom Haloperidol wurden zahlreiche weitere Neuroleptika entwickelt, etwa das Spiperon mit klar erkennbarer Strukturverwandtschaft zu den Butyrophenonen. Therapeutische Anwendung finden auch die abgeleiteten Diphenylbutylpiperidine Fluspirilen und Pimozid).

Benzamide

Eine Sonderstellung nehmen die Benzamide (Wirkstoffe Sulpirid und Amisulprid) ein, die außer einem neuroleptischen noch einen gewissen stimmungsaufhellenden, aktivierenden Effekt haben.

Benzisoxazol-Derivate, andere Stoffe

Zwischen den „Atypika“ Risperidon und Ziprasidon bestehen ebenfalls Strukturparallelen, sie können als entfernt mit Haloperidol verwandt betrachtet werden. Das neuere Aripiprazol weist einige Gemeinsamkeiten mit den älteren Substanzen auf. Während Risperidon besonders stark antipsychotisch wirkt, zeigt Ziprasidon noch einen Noradrenalin-spezifischen Effekt. Aripiprazol ist ein Partialagonist an Dopamin-Rezeptoren und in diesem Punkt von sämtlichen übrigen Neuroleptika verschieden.

Alkaloide

Das pentazyklische Rauvolfia-Alkaloid Reserpin hat in der Therapie der Schizophrenie nur noch historische Bedeutung.

Pharmakologie

Neuroleptische Potenz

Nach Einführung der Neuroleptika hatte man festgestellt, dass ein Medikament umso stärker antipsychotisch wirkte, je größer seine extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen waren. Man führte daher den Begriff der neuroleptischen Potenz ein, der ein Maß für diese Nebenwirkungen ist. Erst mit der Einführung des Clozapin im Jahre 1971 kamen Medikamente auf den Markt, bei denen dieser Zusammenhang nicht besteht und die als atypische Neuroleptika bezeichnet werden. Die neuroleptische Potenz wird im Chlorpromazin-Index (CPZi) angegeben.

CPZ-Äquivalent: 1 mg der Substanz entspricht x mg Chlorpromazin.

Zum Beispiel: Chlorpromazin als Standardwirkstoff hat einen CPZi = 1, Haloperidol CPZi = 50, Perphenazin CPZi = 10; dies heißt, das 1 mg Haloperidol eine neuroleptische Potenz vergleichbar mit 50 mg Chlorpromazin und Perphenazin 1 mg mit 10 mg Chlorpromazin besitzen.

Je nach der Potenz werden klassische Neuroleptika in drei Klassen unterteilt:

• niederpotente Neuroleptika (CPZi ≤ 1,0)

Beispiele: Promethazin, Levomepromazin, Thioridazin, Promazin

• mittelpotente Neuroleptika (CPZi = 1,0-10,0)

Beispiele: Chlorpromazin, Perazin, Zuclopenthixol

• hochpotente Neuroleptika (CPZi > 10,0)

Beispiele: Perphenazin, Fluphenazin, Haloperidol, Benperidol

Die Zahlenangabe der Potenz eines Neuroleptikums sagt wenig über den Effekt der Substanz im Einzelfall (beim konkreten Patienten) aus, da individuell das Ansprechen auf eine Dosis sehr verschieden sein kann.

Neuroleptikum (Arzneistoff)	Stoffklasse	CPZ- Äquivalent X	mittlere (-max.) Dosis je Tag in mg
Hochpotente N.:
Benperidol	Butyrophenon	75	1,5–20 (–40)
Haloperidol	Butyrophenon	50	1,5–20 (–100)
Bromperidol	Butyrophenon	50	5–20 (–50)
Flupentixol	Thioxanthen	50	3–20 (–60)
Fluspirilen	DPBP	50	1,5–10 mg/Wo. (max.)
Olanzapin	Thienobenzodiazepin	50	5–20 (max.)
Pimozid	DPBP	50	1–4 (–16)
Risperidon	Benzisoxazolderivat	50	2–8 (–16)
Fluphenazin	Phenothiazin	40	2,5–20 (–40)
Trifluoperazin	Phenothiazin	25	1–6 (–20)
Perphenazin	Phenothiazin	15	4–24 (–48)
Mittelpotente N.:
Zuclopenthixol	Thioxanthen	5	20–40 (–80)
Clopenthixol	Thioxanthen	2,5	25–150 (–300)
Chlorpromazin	Phenothiazin	1	25–400 (–800)
Clozapin	Dibenzodiazepin	1	12,5–450 (–900)
Melperon	Butyrophenon	1	25–300 (–600)
Perazin	Phenothiazin	1	75–600 (–800)
Quetiapin	Dibenzothiazepin	1	150–750 (max.)
Thioridazin	Phenothiazin	1	25–300 (–600)
Niedrigpotente N.:
Pipamperon	Butyrophenon	0,8	40–360 (max.)
Triflupromazin	Phenothiazin	0,8	10–150 (–600)
Chlorprothixen	Thioxanthen	0,8	100–420 (–800)
Prothipendyl	Azaphenothiazin	0,7	40–320 (max.)
Levomepromazin	Phenothiazin	0,5	25–300 (–600)
Promazin	Phenothiazin	0,5	25–150 (–1.000)
Promethazin	Phenothiazin	0,5	50–300 (–1.200)
Amisulprid	Benzamid	0,2	50–1.200 (max.)
Sulpirid	Benzamid	0,2	200–1.600 (–3.200)

(Modifiziert nach Möller 2001, S. 243)

Wirkmechanismus

Als gesichert gilt heute, dass der Wirkungsmechanismus von Neuroleptika auf einem Eingreifen in die synaptische Erregungsübertragung innerhalb des Gehirns beruht, wobei alle derzeitigen Neuroleptika die Übertragung des Neurotransmitters Dopamin hemmen. Zusätzlich können Neuroleptika mit Rezeptoren für Serotonin, Acetylcholin, Histamin und Noradrenalin interagieren.

Neuroleptika wirken symptomatisch, das heißt, sie können psychische Krankheiten nicht im eigentlichen Sinne heilen, aber Symptome wie Halluzinationen oder Wahn können damit zumeist beseitigt werden. Dies ermöglicht dem Patienten eine Distanzierung von der Erkrankung - er kann also seinen Zustand selbst als krankhaft erkennen.
Neuroleptika beeinflussen nicht das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten, können jedoch mitunter stark sedieren. Insbesondere atypische Neuroleptika führen häufig sogar zu einer besseren Konzentrationsfähigkeit und Sprachfähigkeiten. Teilweise haben Neuroleptika neben der antipsychotischen auch eine sedierende (beruhigende) Wirkung. Zumindest für die herkömmlichen Neuroleptika gilt dabei: je geringer die neuroleptische Potenz, desto stärker ist die Sedierung.

Typische Neuroleptika

Herkömmliche (typische) Neuroleptika sind antipsychotisch wirksame Arzneistoffe mit einer weitgehend einseitigen Wirkung auf die sogenannte Positiv-Symptomatik der Schizophrenie (zum Beispiel Halluzinationen, Wahnvorstellungen). Pharmakologisch sind sie Antagonisten des Dopamins am D₂-Rezeptor. Zu den typischen Neuroleptika gehören (geordnet nach abnehmender neuroleptischer Potenz) u. a.:

• Haloperidol
• Flupentixol
• Fluspirilen
• Chlorprothixen
• Prothipendyl
• Levomepromazin

Atypische Neuroleptika

→ Hauptartikel: Atypisches Neuroleptikum

Als „atypisch“ werden Neuroleptika bezeichnet, die die typischen Nebenwirkungen der Neuroleptika seltener hervorrufen, insbesondere extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS) und Spätdyskinesien.

Als atypische Neuroleptika gelten:

• Clozapin
• Olanzapin
• Quetiapin
• Risperidon
• Paliperidon
• Amisulprid
• Ziprasidon
• Aripiprazol
• Sulpirid

Unerwünschte Wirkungen

Die hier genannten unerwünschten Wirkungen treten nicht alle zwangsläufig und auch nicht in gleicher Weise bei allen Neuroleptika auf.

Bei den Nebenwirkungen sind solche vegetativer Art (hormonelle und sexuelle Störungen, Muskel- und Bewegungsstörungen, Schwangerschaftsschäden, Körpertemperaturstörungen etc.) und solche psychischer Art (sedierende Wirkungen, Depressionen, Antriebslosigkeit, emotionale Verarmung, Verwirrtheit, andere Wirkungen auf das Zentralnervensystem etc.) zu unterscheiden. Betroffene selbst beschreiben oft ein Gefühl, „eingemauert“ zu sein.

Eine Folge der hemmenden Wirkung der Neuroleptika auf den Überträgerstoff Dopamin ist die Störung der Steuerung von körperlichen Bewegungsabläufen, da Dopamin daran wesentlich beteiligt ist. Dabei wird unterschieden zwischen:

• Frühdyskinesien: Unwillkürliche Bewegungen bis hin zu krampfartigen Anspannungen von Muskeln und Muskelgruppen. Als quälend wird zum Beispiel das Zungenschlundphänomen mit Zungenkrämpfen und Schlundkrämpfen erlebt. Frühdyskinesien sind üblicherweise nach Absetzen eines Neuroleptikums bzw. Umstellung auf ein nebenwirkungsärmeres Präparat reversibel, bilden sich also zurück. Auch das Anticholinergikum Biperiden kann Frühdyskinesien aufheben.
• Während der Behandlung können als Nebenwirkung auch Bewegungsstörungen auftreten, die an die Parkinson-Krankheit erinnern und deswegen als Parkinsonoid bezeichnet werden. Auch dystone Störungen wie zum Beispiel ein Schiefhals kommen vor. Zur Früherkennung solcher Störungen kann der auf Handschriftenbeobachtung beruhende Haase-Schwellen-Test (HST) genutzt werden.
• Bei Langzeitbehandlungen treten in bis zu 20 % aller Fälle Spätdyskinesien, auch Tardive Dyskinesien genannt auf. Das sind Bewegungsstörungen im Gesichtsbereich (Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen) oder Hyperkinesen (unwillkürliche Bewegungsabläufe) der Extremitäten. Diese treten nach längerer neuroleptischer Behandlung auf und scheinen eine Abhängigkeit von der insgesamt aufgenommenen Menge an Neuroleptika aufzuweisen. Spätdyskinesien werden zwar von den Betroffenen teilweise als weniger störend erlebt, fallen aber der Umwelt auf und sind dadurch oft bei der sozialen Reintegration störend. Spätdyskinesien sind häufig nicht reversibel und sprechen auch schlecht auf Biperiden an. Das Absetzen des Neuroleptikums verstärkt zumeist die Dyskinesie, ist aber die einzige Möglichkeit zur langdauernden Besserung. Dosisreduktion und Anticholinergika verschlechtern die Situation zumeist.
• Akathisie: Eine quälende Sitzunruhe, die die Patienten dazu bringt ständig umherzulaufen. Diese Nebenwirkung spricht auf Biperiden nur mäßig an. Sie tritt unter atypischen Neuroleptika seltener auf.

Die Spät-Dyskinesien treten bei unterschiedlichen Neuroleptika unterschiedlich häufig auf. Grundsätzlich ist bei herkömmlichen, hochpotenten (stark antipsychotisch wirkenden) Neuroleptika das Auftreten von Dyskinesien wahrscheinlicher. Neuere, so genannte atypische Neuroleptika, versuchen durch eine spezifische Rezeptorbindung die Gefahr einer Dyskinesie zu mindern. Dies gelingt teilweise und vor allem bei sparsamer Dosierung. Keine Dyskinesien verursacht Clozapin. Clozapin kann allerdings gefährliche Blutbildstörungen verursachen, weshalb regelmäßige Kontrollen (Leukozyten und Thrombozyten) erforderlich sind.

Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Sedierung (Müdigkeit, Verlangsamung der Reaktionen), Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, Funktionsstörung der Bauchspeicheldrüse, Einschränkungen von Sexualität und Libido, Gewichtszunahme, Hormonstörungen (u. a. bei Frauen: Störungen der Regelblutung). Fallkontrollstudien zeigten auch ein um etwa ein Drittel erhöhtes Risiko für eine Thromboembolie.^[2]

Bei Vorliegen einer entsprechenden Disposition können Neuroleptika der Auslöser für sog. Gelegenheitsanfälle sein.

Seltene (bis zu 0,4 %), aber unter Umständen lebensgefährliche Nebenwirkungen sind das Maligne Neuroleptische Syndrom mit Fieber, Muskelsteifigkeit und Bewegungsstarre, Bewusstseinsstörungen, starkem Schwitzen und beschleunigter Atmung sowie Störungen der Bildung weißer Blutkörperchen (Agranulozytose).

Bestimmte Neuroleptika dürfen unter anderem nicht eingenommen werden bei einigen Blutbildveränderungen (z. B. Clozapin), Hirnerkrankungen, akuten Vergiftungen, bestimmten Herzerkrankungen sowie bei schweren Leber- und Nierenschäden. Die Einnahme von Neuroleptika zusammen mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln kann zu einer gefährlichen Wirkungsverstärkung führen. Tee, Kaffee und andere koffeinhaltige Getränke können die Wirkung von Neuroleptika verringern. Durch Neuroleptika kann es zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens kommen. Die Fahrtüchtigkeit kann eingeschränkt sein, und es kann zu einer Gefährdung am Arbeitsplatz (zum Beispiel beim Bedienen von Maschinen) kommen.

Quellen

1. ↑ Fachinformation Droperidol^® Sintetica des Arzneimittel-Kompendiums^® der Schweiz
2. ↑ Parker C, Coupland C, Hippisley-Cox J: Antipsychotic drugs and risk of venous thromboembolism: nested case-control study. In: BMJ. 341, 2010, S. c4245. PMID 20858909.

Literatur

• Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4.
• Möller u. a.: Psychopharmakotherapie. ISBN 3-17-014297-6.
• O. Benkert, H. Hippius: Psychiatrische Pharmakotherapie. Springer, ISBN 3-540-58149-9.
• Klaus Windgassen, Olaf Bick: Fortschritte in der neuroleptischen Schizophreniebehandlung: Neuroleptika der zweiten Generation
• Psychosoziale Umschau - Gewichtszunahme unter Neuroleptika (PDF) Barbara Dieckmann, Margret Osterfeld und Nils Greeve über Gewichtszunahme durch Neuroleptika sowie deren Folgen und Risiken (April 2004). (137 kB)

Weblinks

 Commons: Neuroleptika – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Arzneimittelreport 2005 über Neuroleptika Frank Meyer, Katrin Jahnsen und Gerd Glaeske über Neuroleptika und Dyskinesien.

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