Flufenaminsäure

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Flufenaminsäure
Andere Namen	3'-Trifluormethyl-diphenylamin-2-carbonsäure 2-{[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino}benzoesäure
Summenformel	C14H10F3NO2 (Flufenaminsäure) C42H27AlF9N3O6 (Aluminiumsalz) C18H18F3NO2 (Flufenaminsäurebutylester)
CAS-Nummer	530-78-9 (Flufenaminsäure) 61891-34-7 (Aluminiumsalz) 67330-25-0 (Flufenaminsäurebutylester)
PubChem	3371
ATC-Code	M01AG03
DrugBank	DB02266
Kurzbeschreibung	Feststoff[1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Nichtsteroidales Antirheumatikum Nichtopioid-Analgetikum Antiphlogistikum
Verschreibungspflichtig: Teilweise
Eigenschaften
Molare Masse	281,23 g·mol−1 (Flufenaminsäure) 867,65 g·mol−1 (Aluminiumsalz) 337,34 g·mol−1 (Flufenaminsäurebutylester)
Dichte	1,47 g·cm-3(Flufenaminsäure)[2]
Schmelzpunkt	126 °C(Flufenaminsäure Form III)[3] 134 °C (Flufenaminsäure Form I)[3]
Dampfdruck	0,0038 Torr (100,5 °C, Flufenaminsäure)[4]
Löslichkeit	0,0265 g·l-1 (37 °C, in Wasser, Flufenaminsäure)[5]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6] Gefahr H- und P-Sätze H: 301-315-319 EUH: keine EUH-Sätze P: 301+310-​305+351+338 [6] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [6] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 22-36/38 S: 26
LD50	249 mg·kg−1 (Flufenaminsäure, Ratte p.o.)[7] 98 mg·kg−1 (Flufenaminsäure, Ratte i.v.)[7] 490 mg·kg−1 (Flufenaminsäure, Maus p.o.)[7] 158 mg·kg−1 (Flufenaminsäure, Maus i.v.)[7]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Flufenaminsäure ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum und Nichtopioid-Analgetikum aus der Gruppe der Anthranilsäure-Derivate. Es hemmt die Cyclooxygenase sowie die Hyaluronidase. Via NFkB wird auch die Expression von COX-II gedrosselt. Es konnte gezeigt werden, dass Flufenaminsäure unselektiv Kationenkanäle hemmt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 9h, der extrarenale Eliminationsanteil ist hoch.

Darstellung und Gewinnung

Die Synthese von Flufenaminsäure erfolgt durch die Umsetzung in eine Ullmann-Goldberg-Reaktion von 2-Chlorbenzoesäure mit 3-Trifluormethylanilin in Gegenwart von Kupfer und einer Base.^[8][9]

Statt von der 2-Chlorbenzoesäure kann auch vom Brom-^[10] bzw. Iodderivat^[11] ausgegangen werden.

Eigenschaften

Flufenaminsäure zeigt eine ausgeprägte Tendenz zur Ausbildung polymorpher Formen.^[1] Mittels thermoanalytischer und IR-spektroskopischer Untersuchungen konnten acht verschiedene Kristallformen identifiziert werden.^[3] Die Schmelzpunkte der verschiedenen polymorphen Formen liegen bei 134 °C (Form I), 128 °C (Form II), 126 °C (Form III), 124 °C (Form IV), 122 °C (Form V), 120 °C (Form VI), 118 °C (Form VII) und 108±5 °C (Form VIII).^[3] Von drei Formen sind die Schmelzenthalpien mir 27,7 kJ·mol⁻¹ (Form I), 28,9 kJ·mol⁻¹ und 23,4 kJ·mol⁻¹ (Form V) bekannt.^[3] Eine praktische Relevanz haben allerdings nur die Formen I und III, da nur diese über eine Lösungsmittelkristallisation erhalten werden können.^[1] Diese beiden Formen bilden ein enantiotropes System mit einem Umwandlungspunkt bei 42 °C.^[12] Unterhalb diese Temperatur und somit bei Raumtemperatur ist Form III die thermodynamisch stabile Form und Form I metastabil. Oberhalb des Umwandlungspunktes kehrt sich das Verhältnis um. Form I wird zur stabilen und Form III zur metastabilen Form. Beide Kristallformen bilden ein monoklines Kristallgitter.^[12] Beide Kristallgitter unterscheiden sich hinsichtlich der geometrischen Anordnung der Trifluormethylphenylfunktion zur Benzoesäurefunktion sowie der gebildeten Wasserstoffbrückenbindungen.^[2] Die Löslichkeit ist in Wasser bei 37 °C mit 0,0265 g·l^-1 nur gering. Bessere Löslichkeiten werden bei 37 °C in Propylenglycol mit 2,239 g·l^-1, in Ethanol mit 6,918 g·l^-1 und in Chloroform mit 19,055 g·l^-1 erreicht. In einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Ethanol beträgt die Löslichkeit bei 37 °C 0,224 g·l^-1.^[5] Mit einer Säurekonstante pK^s von 3,85 ist die Verbindung eine mittelstarke Säure.^[13]

Handelsnamen

Algesalona (D), Dignodolin (D), Mobilisin (D, I), Mobilat (D), Rheuma Lindofluid (D), Arlef (F, GB), Meralen (GB), Assan Emgel (CH), Assan Gel (CH)

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Kuhnert-Brandstätter, M.; Borka, L.; Friedrich-Sander, G.: Zur Polymorphie von Arzneimitteln: Flufenaminsäure und BL 191 in Arch. Pharm. 307 (1974) 845–853.
2. ↑ ^{a b} Murthy, H. M. Krishna; Bhat, T. N.; Vijayan, M.: Structure of a new crystal form of 2-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}benzoic acid (flufenamic acid) in Acta Cryst. B: Struct. Cryst. Cryst. Chem. 38 (1982) 315–317, doi:10.1107/S0567740882002763.
3. ↑ ^{a b c d e} Burger, A.; Ramberger, R.: Thermodynamische Beziehungen zwischen polymorphen Modifikationen: Flufenaminsäure und Mefenaminsäure in Mikrochim. Acta 73 (1980) 17–28, doi:10.1007/BF01197228.
4. ↑ Konno, T.: Physical and Chemical Changes of Medicinicals in Mixtures with Adsorbents in the Solid State. III. Determination of Vapor Pressure of Solid Drugs by Steam Distillation in Chem. Pharm. Bull 38 (1990) 1032–1034.
5. ↑ ^{a b} Priborski, J.; Takayama, K.; Obata, Y.; Priborska, Z.; Nagai, T.: Influence of Limonene and Laurocamram on Percutaneous Adsorption of Nonsteroidal Anti-infammatory Drugs in Arzneim.-Forsch./Drug Res. 42 (1992) 116–119.
6. ↑ ^{a b c} Datenblatt Flufenamic acid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 1. April 2011.
7. ↑ ^{a b c d} A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
8. ↑ Moffett, R.B.; Aspergren, B.D.: Aminoalkylphenothiazines in J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 1600–1607, doi:10.1021/ja01492a022.
9. ↑ Carrasco, R.; Pellon, R.F.; Elguero, J.; Goya, P.; Paez, J.A.: The Use of Ultrasound in the Synthesis of N-Thranilic Acids by the Ullmann Goldberg Reaction in Synth. Comm. 19 (1989) 2077–2080, doi:10.1080/00397918908052600.
10. ↑ Kaltenbronn, J. S.; Scherrer, R. A.; Short, F. W.; Jones, E. M.; Beatty, H. R.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 33 (1983) 621–627.
11. ↑ Wilkinson, J.H.; Finar, I.L.: A study of the properties of fluorine-substituted 5-aminoacridines and related compounds. Part II. 5-Amino-2-and -4-trifluoromethyl acridines in J. Chem. Soc. 1948, 32–35, doi:10.1039/JR9480000032.
12. ↑ ^{a b} Chen, X.; Li, T.; Morris, K.R.; Byrn, S.R.: Crystal Packing and Chemical Reactivity of Two Polymorphs of Flufenamic Acid with Ammonia in Mol. Cryst. Liq. Cryst. 381 (2002) 121–131.
13. ↑ Terada, H.; Muraoka, S.; Fujita, T.: Structure-Activity Relationship of Fenamic Acids in J. Med. Chem. 17 (1974) 330–334.

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