Dabigatranetexilat

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Dabigatranetexilat
Andere Namen	Ethyl 3-{[(2-{[(4-{N′-[(hexyloxy)- carbonyl] carbamimidoyl}- phenyl)-amino]- methyl}-1- methyl-1H-benzimidazol-5-yl)- carbonyl]-(2-pyridinyl)- amino}-propanoat
Summenformel	C34H41N7O5
CAS-Nummer	211915-06-9 (Dabigatran-Etexilat) 211914-51-1 (Dabigatran)
PubChem	9578572
ATC-Code	B01AE07
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Direkter Thrombin-Inhibitor
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	627,73 g·mol−1
pKs-Wert	pKS1 = 4,0[1] pKS2 = 6,7[1]
Sicherheitshinweise
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Dabigatranetexilat ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Gerinnungshemmer (Antikoagulantien). Die Substanz ist ein Prodrug, das nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive Dabigatran den Blutgerinnungsfaktor Thrombin direkt hemmt.

Dabigatranetexilat ist für die perorale Verabreichung geeignet und in dieser Form (Handelsname Pradaxa; Hersteller Boehringer Ingelheim) in der EU zugelassen zur Vorbeugung der Bildung von Blutgerinnseln in den Venen nach elektivem chirurgischen Knie- oder Hüftgelenksersatz, seit 2011 außerdem zur Schlaganfallvorbeugung bei Patienten mit Vorhofflimmern und Schlaganfallrisiko.^[3]

Pharmakologische Eigenschaften

Dabigatranetexilat selbst ist pharmakologisch inaktiv. Nach Resorption entsteht im Plasma und in der Leber durch eine von Esterasen katalysierte Hydrolyse der Prodrug-Form die wirksame Form Dabigatran. Die absolute Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe liegt bei circa 6,5 %, maximale Plasmaspiegel werden nach 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Die terminale Halbwertszeit von Dabigatran lag im Mittel bei 12–14 Stunden (gesunde Probanden) beziehungsweise 14–17 Stunden (Patienten nach einem größeren orthopädischen Eingriff).^[4]

Dabigatran bindet kompetitiv und reversibel direkt an Thrombin und blockiert dessen Wirkung, so dass die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin und damit eine Gerinnselentstehung unterbleibt. Weil Dabigatran neben im Plasma frei vorliegenden Thrombin auch fibringebundenes Thrombin hemmt, wird zusätzlich die Thrombin-induzierte Verklumpung der Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) verhindert. Die gerinnungshemmende (antikoagulatorische) Wirkung des Dabigatran korreliert mit seiner Konzentration im Plasma.

In vitro-Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Dabigatran die wichtigsten Cytochrome P450 weder inhibiert noch induziert. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden.

Klinische Angaben

Anwendung

Pradaxa ist zur Anwendung bei Erwachsenen zugelassen. Die Substanz wird in fester Tagesdosis zwei Mal täglich gegeben, ein Gerinnungs-Monitoring ist nicht notwendig. Ein Gegenmittel bei Überdosierung ist nicht verfügbar.

Ältere Patienten über 75 Jahren sollten mit Vorsicht behandelt werden, da klinische Daten für diese Altersgruppe nur eingeschränkt vorliegen. Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz sowie Patienten, die Amiodaron einnehmen, sind vorsichtig und mit reduzierter Dosis zu behandeln. Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Pradaxa nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während einer Behandlung mit dem Mittel eine Schwangerschaft vermeiden, auch sollte bei einer bestehenden Schwangerschaft Dabigatranetexilat möglichst nicht angewendet werden. Stillende Frauen sollten das Stillen während einer Behandlung mit Dabigatranetexilat unterbrechen.^[4]

Gegenanzeigen

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat ist kontraindiziert bei akuten Blutungen, schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 Milliliter/Minute), beeinträchtiger Leberfunktion sowie gleichzeitiger Einnahme von Chinidin, Ketokonazol, Itrakonazol Cyclosporin, Tacrolimus.^[4] Aufgrund des möglichen Auftretens schwerer Nebenwirkungen bei niereninsuffizienten Patienten ist vor Behandlungsbeginn in jedem Fall eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance notwendig, auch muss die Nierenfunktion während der Behandlung angemessen kontrolliert werden.^[5]

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutungen.^[4] Dabei zeigte die RE-LY-Studie, dass insgesamt das Risiko für schwere Blutungen unter der Gabe von Dabigatranetexilat niedriger ist im Vergleich zu Warfarin. Bei schweren Blutungen besteht für solche mit tödlichem Ausgang unter Behandlung mit Dabigatranetexilat bei einer Dosis von zweimal täglich 150 mg ein vergleichbares Risiko (0,23 % pro Jahr) wie unter der Behandlung mit Warfarin (0,33 % pro Jahr), bei einer niedrigeren Dosis (zweimal täglich 110 mg Dabigatranetexilat) ist das Risiko niedriger (0,19 % pro Jahr) als bei Warfarin.^[6] Das relative Blutungsrisiko für Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin erhöht sich mit zunehmendem Alter oder bei einer eingeschränkten Nierenfunktion, was bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen ist. Die Anzahl roter Blutkörperchen im Blut kann abnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Hemmern der Blutgerinnung (z. B. Warfarin, Heparine), nichtsteroidalen Antirheumatika, können zu einer Blutungsgefahr führen da sich die gerinnungshemmenden Effekte addieren. Dabigatranetexilat konkurriert mit Verapamil, Clarithromycin, und insbesondere Ketoconazol und Amiodaron um die Hemmung des Effluxtransporters P-Glykoprotein, wodurch die Serumspiegel ansteigen. Hingegen induzieren Rifampicin, Carbamazepin und Inhaltsstoffe aus dem Johanniskraut das P-Glykoprotein, so dass die Dabigatranserumspiegel erniedrigt werden. Dabigatran und sein Prodrug Dabigatranetexilat zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme; Studien bestätigten, dass auch in vivo kein Abbau über das Cytochrom-P450-System erfolgt.

Studien

Die Wirksamkeit von Pradaxa wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit insgesamt fast 5600 Patienten untersucht, die sich einer Knie- bzw. Hüftgelenkersatzoperation unterzogen. Die Patienten erhielten täglich 150 oder 220 mg Dabigatranetexilat peroral oder einmal täglich 40 mg Enoxaparin subkutan. Primärer Endpunkt war jeweils die Kombination aus der Gesamtzahl venöser Thromboembolien (VTE) und der Gesamtmortalität; ein sekundärer Endpunkt war die Kombination von schweren VTE und VTE-bezogener Mortalität.^[1]

In beiden Studien zeigte Dabigatranetexilat die gleiche Wirksamkeit wie Enoxaparin mit Bezug auf die Verhinderung einer Blutgerinnselbildung bzw. auf die Verhinderung von Todesfällen:

• In der Studie mit Patienten nach Kniegelenkersatz erlitten knapp 38 % unter Enoxaparin ein Blutgerinnsel, im Vergleich zu 36 % unter 220 mg Dabigatranetexilat bzw. 40 % unter 150 mg Dabigatranetexilat. In jeder Gruppe gab es einen Todesfall.
• In der Studie mit Patienten nach Hüftgelenkersatz erlitten knapp 7 % unter Enoxaparin ein Blutgerinnsel, im Vergleich zu 6 % unter 220 mg Dabigatranetexilat bzw. 8,7 % unter 150 mg Dabigatranetexilat.

In beiden Studien zeigte die Dosis mit 220 mg tendenziell eine bessere Wirksamkeit als die Dosis mit 150 mg.

Hinsichtlich des Auftretens von starken Blutungen, erhöhten Leberenzymwerten sowie akuten koronaren Ereignissen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Dabigatranetexilat und Enoxaparin.

In der Indikation Vorhofflimmern wurde Dabigatran in der 2009 abgeschlossenen RELY-Studie im Vergleich zu dem in den USA üblichen Warfarin untersucht.^[7] Eine Vergleichsstudie zum in Europa vermehrt verwendeten Phenprocoumon existiert nicht.

Sonstige Informationen

Chemisch-pharmazeutische Informationen

Pharmazeutisch verwendet wird das Mesilat (Methansulfonsäure-Salz) des Dabigatranetexilat. Die Löslichkeit des Salzes, einem gelblichen bis gelben Feststoff, in wässrigem Medium ist stark pH-Wert-abhängig und erhöht bei sauren pH-Werten, die Löslichkeit in Wasser beträgt 1,8 mg/ml. Dabigatranetexilatmesilat ist leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, wenig löslich im Isopropanol, sehr wenig löslich in Aceton und praktisch unlöslich in Ethylacetat. Dabigatranetexilatmesilat hat keine chiralen Zentren und ist polymorph, es sind zwei Modifikationen bekannt. In der kommerziellen Synthese entsteht die Modifikation I in der wasserfreien Form.^[1]

Entwicklung

Die Suche nach einem niedermolekularen, oral verabreichbaren Wirkstoff begann Boehringer Ingelheim 1992 auf der Basis der Struktur des peptidischen Thrombin-Inhibitors N-α-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalaninpiperidin (α-NAPAP). Ausgehend von einem dreifachsubstituiertes Benzimidazol als Grundgerüst,^[8] wurde das Molekül schrittweise einer optimalen Konformation und Affinität für die Bindung an Thrombin angenähert. Das resultierende stark polare und daher schlecht resorbierbare Dabigatran wurde durch die Einführung von zwei Schutzgruppen (veresterte Carboxygruppe und O-n-Hexylcarbamatgruppe) so modifiziert, dass es ausreichend peroral bioverfügbar ist. „Etexilat“ ist ein Kunstwort aus den beiden Reaktanden Ethanol und Hexansäure. Ab 1996 wurde die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran in vitro und in Tiermodellen untersucht, die klinischen Studien begannen Ende der 1990er Jahre. Im März 2008 wurde Pradaxa durch die EU-Kommission für den europäischen Markt zugelassen, im August 2011 folgte die Zulassung von Indikationserweiterungen.^[9][3]

Arzneiverordnungs-Report

Im Arzneiverordnungsreport für das Jahr 2008 wurde Dabigatranetexilat mit der Bewertung B ( = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften) versehen. Von 29 im Jahr 2008 neu zugelassenen Arzneimitteln haben 7 die Bewertung A ( = innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz), 6 die Bewertung B ( = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften), 15 die Bewertung C ( = Analogpräparat mit keinen oder nur geringen Unterschieden) und eines die Bewertung D ( = nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert) erhalten. ^[10]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d} Beurteilungsbericht (englisch) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Pradaxa, Stand März 2008.
2. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
3. ↑ ^{a b} Schlaganfall-Prävention: Pradaxa erhält EU-Zulassung, in: Pharmazeutische Zeitung, 5. August 2011.
4. ↑ ^{a b c d} Produktinformation der Europäischen Arzneimttelagentur zu Pradaxa, Stand August 2011.
5. ↑ Rote-Hand-Brief von Boehringer Ingelheim am 27. Oktober 2011. Abgerufen am 28. Oktober 2011. 
6. ↑ Fachinformation Pradaxa 150 mg Hartkapseln, Stand August 2011.
7. ↑ [1] Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, NEJM, September 2009, abgerufen am 17.Oktober 2011
8. ↑ Hauel NH, Nar H, Priepke H, Ries U, Stassen JM, Wienen W: "Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors", in: J. Med. Chem., 2002, 45 (9), S. 1757–1766, PMID 11960487.
9. ↑ Neue Indikationen in Sicht, in: Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 14, 2009.
10. ↑ Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2009. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2009.

Weblinks

• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation, Übersicht auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur
• Wirkstoff AKTUELL zu Dabigatranetexlat im Arzneimittel-Infoservice der KBV

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