Agomelatin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Agomelatin
Andere Namen	N-(2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl)acetamid
Summenformel	C15H17NO2
CAS-Nummer	138112-76-2
PubChem	82148
ATC-Code	N06AX22
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	243,30 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Sicherheitshinweise
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Agomelatin (Handelsname Valdoxan; Hersteller Servier) ist eine dem Melatonin strukturell verwandte chemische Verbindung, ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antidepressiva, der in der Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen eingesetzt wird.^[2]

Chemische Struktur

Bei Agomelatin (N-[2-(7-methoxy-1-napthyl)-ethyl]acetamid) handelt es sich um ein metabolisch stabiles Analogon des Melatonins mit hoher Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren.

Darstellung

Agomelatin wurde erstmalig 1992 von YOUS et al. in einer dreistufigen Synthese ausgehend von der schwer zugänglichen (2-Methoxynaphthalen-8yl)essigsäure dargestellt.^[3] (2-Methoxynaphthalen-8yl)essigsäure selbst kann aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-on hergestellt werden. Daneben ist eine ganze Reihe von Patenten erschienen, die besagte Route in abgewandelter Form beschrieben.

Im Februar 2010 veröffentlichte Servier zwei Patente über neue Agomelatin-Synthesen. Merkmal der beiden neuen Routen war, dass ein aufwendiger Aufbau des Naphthalengerüsts durch die Verwendung von 2,8-substituierten Naphthalenderivaten vermieden wurde. Die attraktivste der beiden ist eine nur dreistufige Synthese, ausgehend von der langbekannten (2-Methoxynaphthalen-8yl)oxoessigsäure.^[4]

2011 beschrieben Markl et al., dass besagte Patentroute nicht zu dem beschriebenen Produkt führe. Gleichzeitig veröffentlichten sie ihre eigene vierstufige Agomelatin-Route, ebenfalls ausgehend von (2-Methoxynaphthalen-8yl)oxoessigsäure. Die Route beinhaltet die Boran-Reduktion der Oxoessigsäure, Dehydratisierung des erhaltenen Diols zum Aldehyd, die Umsetzung zum Aldoxim mittels Hydroxylaminhydrochlorid und die abschließende RANEY-Nickel-Hydrogenierung/Acetylierung unter Erhalt von Agomelatin. Der letzte Schritt einer in-situ-Hydrogenierung/Acetylierung eines Aldoxims war vormals unbekannt.^[5]

Pharmakologie

Agomelatin ist ein neuartiger Ansatz zur antidepressiven Behandlung. Agomelatin wirkt agonistisch auf die melatonergen MT₁- und MT₂-Rezeptoren und antagonistisch auf die serotonergen 5HT_2C-Rezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus, und kann auf diese Weise die „Innere Uhr“ des Menschen beeinflussen und circadiane Rhythmen resynchronisieren.^[6][7] Die antidepressive Wirkung von Agomelatin lässt sich nicht nur der melatonergen Komponente oder dem Antagonismus am serotonergen 5HT_2C-Rezeptor zuordnen. Vielmehr ist ein Zusammenspiel beider Wirkungen hierfür verantwortlich^[8] Denn die antagonistische Wirkung an den 5HT_2C-Rezeptoren führt zu einer Blockade der stimulierenden und daher am Abend unerwünschten Wirkung des Serotonins am SCN und verstärkt so den Melatonin-agonistischen Effekt. Zudem vermittelt die 5HT_2C-Rezeptor-Blockade eine indirekte Erhöhung von Noradrenalin und Dopamin im frontalen Cortex, was für sich allein antidepressiv wirkt. Durch den Antagonismus am 5HT_2C wird außerdem der Tiefschlaf vermehrt und somit die Schlafqualität und folgende Tagesvigilanz verbessert.

Klinische Prüfung

Studienlage

Die antidepressive Wirkung von Agomelatin wurde im Rahmen des Zulassungsverfahrens (s.u.) in mehreren großen, placebokontrollierten Studien untersucht. Zur Kurzzeitwirksamkeit von Agomelatin wurden 6 Studien durchgeführt, darunter eine Dosisfindungsstudie mit drei Dosisgruppen. In zwei der sechswöchigen Studien sowie bei den Patienten, die in der Dosisfindungsstudie 25 mg Agomelatin täglich erhielten, zeigte sich ein wesentlicher Wirkunterschied zu Placebo.^[9][10][11] Eine weitere Studie verlief negativ, in zwei Studien unterschieden sich sowohl Agomelatin als auch die Referenzsubstanzen (Paroxetin, Fluoxetin) nicht signifikant von Placebo.^[12] Diese Studien sind bisher nicht veröffentlicht.

In weiteren vier randomisiert-kontrollierten Studien wurde Agomelatin mit anderen Antidepressiva hinsichtlich Wirksamkeit, Schlafqualität und Verträglichkeit (Vergleichsstudien vs Fluoxetin^[13], Venlafaxin^[14], ^[15] und Sertralin ^[16]) verglichen. Sowohl im Vergleich mit Fluoxetin (hier Wirksamkeit primärer Zielparameter) als auch im Vergleich mit SSRI und Venlafaxin (hier Wirksamkeit sekundärer Zielparameter) zeigte Agomelatin eine gleich effektive antidepressive Wirksamkeit In diese Studien waren zum überwiegenden Anteil ambulante Patienten mit einer mittelschweren-schweren depressiven Episode eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Agomelatin in Bezug auf eine Verbesserung des subjektiven Schlafes wurde verglichen mit Venlafaxin^[14] und mit Sertralin^[16] unter Verwendung des LSEQ. In der Studie vs Venlafaxin^[14] zeigte sich eine Überlegenheit von Agomelatin in Bezug auf die Leichtigkeit des Einschlafens („getting to sleep“) und der Schlafqualität bereits in Woche 1 (p<0,01 und p<0,05). Der Unterschied blieb signifikant während der gesamten 6 Behandlungswochen (p<0,01 und p<0,05) Es zeigte sich auch eine signifikante Differenz zugunsten von Agomelatin in Bezug auf die Leichtigkeit des Erwachens („ease of awakening“) ab Woche 2 im Vergleich zu Venlafaxin (p<0,05) und die „integrity of behavior after awakening“ mit einem signifikanten Unterschied nach Woche 1 (p<0,0001) und zum Endpunkt der Studie (p<0,05;). Dies verwundert vielleicht zunächst nicht, da Schlaflosigkeit als eine häufige unerwünschte Wirkung von Venlafaxin beschrieben ist; hierbei ist aber wiederum erwähnenswert, dass Agomelatin als nicht antriebssteigernde Substanz dem antriebssteigerndem Venlafaxin in Bezug auf Parameter wie Aktivität am Tage nach Woche 1 signifikant überlegen und im weiteren Verlauf über 6 Wochen vergleichbar war^[14]. In der Studie vs Sertralin^[16] zeigte sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Leichtigkeit des Einschlafens („getting to sleep“) und die Schlafqualität zugunsten von Agomelatin nach Woche 2 (p<0,001 und p<0,05), jedoch nicht bei Studienende. Die relative Amplitude der circadianen Ruhe-Aktivitäts-Rhythmik besserte sich signifikant im Vergleich zu Sertralin, was als Normalisierung der circadianen Rhythmik gesehen werden kann^[16].

Eine erste Langzeitstudie über 34 (bis 52) Wochen konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo zeigen.^[12] In einer zweiten, sechsmonatigen Studie zur Rückfallprophylaxe erlitten Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen von Agomelatin auf Placebo umgestellt wurden, nach sechs Monaten signifikant häufiger Rückfälle (46,6%) als die Patienten, die weiterhin Agomelatin einnahmen (21,7% Rückfälle).^[17]

Verträglichkeit

In den klinischen Studien wurde Agomelatin gut vertragen, die Nebenwirkungen lagen auf Placeboniveau. Typische Nebenwirkungen anderer Antidepressiva wie Libidoverlust, Erektionsstörungen und Gewichtszunahme waren bei Einnahme von Agomelatin deutlich seltener als unter den aktiven Vergleichssubstanzen. Da in den Zulassungsstudien unter 1,1% der mit Agomelatin behandelten Patienten vs 0.7% der mit Placebo behandelten Patienten isolierte AST und/oder AST-Werte (>3-fach oberer Normbereich) auftraten, sind zu Beginn der Therapie sowie nach 6, 12 und 24 Wochen und danach, falls klinisch indiziert regelmäßige Laborkontrollen erforderlich. Eine eingeschränkte Leberfunktion, d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung, stellt eine Kontraindikation dar.^[2], ^[18] Nach einem abruptem Behandlungsabbruch induzierte Agomelatin kein Absetzsyndrom.^[2],^[19]

Zulassungsverfahren

Der Markenname Valdoxan wurde im April 2005 von dem französischen Hersteller Servier registriert. Ein Zulassungsantrag wurde 2006 abgelehnt, nachdem der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur aus den eingereichten Studienunterlagen keinen ausreichenden antidepressiven Effekt erkennen konnte.^[20]

Nach Einreichen weiterer Studienunterlagen, erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Les Laboratoires Servier am 19. Februar 2009 die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Valdoxan in der gesamten Europäischen Union.^[21]

Ausblick

Die Firma Servier hat die Rechte an Agomelatin für die USA und weitere Staaten an Novartis lizenziert.^[22] Novartis startete anschließend mehrere neue klinische Studien mit der Substanz.^[23] Inzwischen hat Novartis die Erforschung eingestellt. ^[24]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Datenblatt Agomelatine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 5. Mai 2011.
2. ↑ ^{a b c} Fachinformation Valdoxan auf Fachinfo-Service.
3. ↑ S. Yous, J. Andrieux, H. E. Howell, P. J. Morgan, P. Renard, B. Pfeiffer, D. Lesieur, B. Guardiola-Lemaitre: Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor. In: J. Med. Chem.. 35, Nr. 8, 1992, S. 1484-1486. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm00086a018.
4. ↑ http://www.freepatentsonline.com/y2010/0036163.html
5. ↑ https://www.thieme-connect.com/ejournals/pdf/synthesis/doi/10.1055/s-0030-1258968.pdf
6. ↑ Audinot, V., F. Mailliet, et al. (2003). New selective ligands of human cloned melatonin MT1- und MT2 receptors. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 367: 553-561. PMID 12764576
7. ↑ San, L. Arranz, B (2008). Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 23(6): 396-402. PMID 18583104
8. ↑ Millan, M. J., A. Gobert, et al. (2003). The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 306(3): 954-964. PMID 12750432
9. ↑ Loo H et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2002;17:239-247. PMID 12177586
10. ↑ Kennedy SH, Emsley R, Europ. Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100, PMID 16249073.
11. ↑ Olié JP, Kasper S, Int. J. Neuropsychopharmacol 2007;10(5):661-73, PMID 17477888.
12. ↑ ^{a b} Refusal CHMP Assessment Report for Valdoxan (Agomelatine); Europäische Arzneimittelagentur, 27. Juli 2006.
13. ↑ Hale, A., R. Corral, et al. (2010). Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol e-pub ahead of print. PMID 20856123
14. ↑ ^{a b c d} Lemoine, P., C. Guilleminault, et al. (2007). "Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine." J Clin Psychiatry 68(11): 1723-1732. PMID 18052566
15. ↑ Kennedy, S. H., S. Rizvi, et al. (2008). A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 28(3): 329-333. PMID 18480691
16. ↑ ^{a b c d} Kasper, S., G. Hajak, et al. (2010). "Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline." J Clin Psychiatry 71(2): 109-120. PMID:20193645
17. ↑ Goodwin, G. M., R. Emsley, et al. (2009). Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 70(8): 1128-1137.PMID 19689920
18. ↑ Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft: Wirkstoff AKTUELL 5/2010.
19. ↑ Montgomery SA et al., Int Clin Psychopharmacol. 2004 Sep;19(5):271-80, PMID 15289700.
20. ↑ Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation for VALDOXAN/THYMANAX (PDF) - Europäische Arzneimittelagentur, 18. November 2006.
21. ↑ COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE SUMMARY OF POSITIVE OPINION for VALDOXAN.
22. ↑ Servier and Novartis sign licensing agreement for agomelatine; Meldung von Servier PMID 18457470
23. ↑ ClinicalTrials.gov: Studien mit dem Wirkstoff Agomelatin, aktueller Stand
24. ↑ http://www.scripintelligence.com/home/Novartis-drops-future-blockbuster-agomelatine-322880

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