Melatonin

Strukturformel
Allgemeines
Name	Melatonin
Andere Namen	N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl) ethyl]acetamid
Summenformel	C13H16N2O2
CAS-Nummer	73-31-4
PubChem	896
ATC-Code	N05CH01
DrugBank	APRD00742
Kurzbeschreibung	beigefarbener Feststoff[1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Hormon
Wirkmechanismus	Ersatz des auf natürlichem Wege zu wenig produzierten Hormons
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	232,28 g·mol−1
Schmelzpunkt	117 °C[2]
Löslichkeit	unlöslich in Wasser, löslich in Methanol[1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] keine Gefahrensymbole R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: keine S-Sätze
LD50	1250 mg·kg−1 (Maus, peroral)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Melatonin ist ein Hormon, das von den Pinealozyten in der Zirbeldrüse (Epiphyse) – einem Teil des Zwischenhirns – aus Serotonin produziert wird und den Tag-Nacht-Rhythmus des menschlichen Körpers steuert.

Physiologie

Allgemeines

Melatonin ist ein Metabolit des Tryptophanstoffwechsels. Es wird im Darm und in der Netzhaut des Auges gebildet und in der Zirbeldrüse unter dem Einfluss von Dunkelheit freigesetzt. Melatoninkonzentrationen steigen in der Nacht um den Faktor zehn an, das Maximum wird gegen drei Uhr morgens erreicht – mit einer jahreszeitlich wechselnden Rhythmik. Die Sekretion wird durch Tageslicht gebremst. Die Bedeutung des Melatonins bei Jet-Lag und Schichtarbeit ist allgemein anerkannt, eine Anwendung von Melatonin ist in diesem Zusammenhang umstritten. Durch Koordinierung der circadian-rhythmischen Vorgänge im Körper entfaltet es seine Wirkung als Zeitgeber. Die Melatonin-induzierte Tiefschlafphase stimuliert die Ausschüttung des Wachstumshormons Somatotropin. Entsprechende chronische Störungen führen zur vorzeitigen Somatopause. Weitere wichtige Melatonineffekte liegen in seiner Wirkung als Antioxidans, die jedoch nicht therapeutisch genutzt werden kann. Wichtig ist auch die antigonadotrope Wirkung (Verkleinerung der Geschlechtsdrüsen) sowie das Herunterregeln vieler biologischer und oxidativer Prozesse, darauf ist insbesondere bei der Einnahme von Melatonin zu achten. Besonders eine Verringerung (aber auch eine Erhöhung) des Melatoninspiegels im Blut bewirkt Schlafstörungen oder Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus.^[3]

Biosynthese

Die Biosynthese erfolgt aus Serotonin, das aus der Aminosäure Tryptophan erhalten wird, in zwei Schritten: zunächst wird Serotonin mit Acetyl-Coenzym A N-acetyliert, als Katalysator wirkt das Enzym Serotonin-N-Acetyltransferase (AANAT). Dann wird das Produkt N-Acetylserotonin mit S-Adenosylmethionin mittels der Acetylserotonin-O-Methyltransferase methyliert. Der erste Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend, und die Aktivität seines Enzyms wird indirekt vom Tageslicht reguliert.

Abbau

90 % des Melatonins werden nach der Leberpassage durch Biotransformation mittels Cytochrom P450-Monooxygenasen zu 6-OH-Melatonin metabolisiert und in Form von sulfatierten (60–70 %) oder glucuronidierten (20–30 %) Derivaten über den Urin ausgeschieden.

Winterdepressionen

Im Winter, wenn das Tageslicht nur wenige Stunden vorhält, bleibt der Melatoninspiegel auch tagsüber erhöht. Als Folge davon können Müdigkeit, Schlafstörungen und Winterdepressionen auftreten. Als Gegenmaßnahme wird empfohlen, die kurze Phase von Tageslicht für Spaziergänge zu nutzen. Alternativ kommt auch eine Lichttherapie in Frage.

Schlafprobleme und Gedächtnis

Ein zu niedriger Melatoninspiegel kann mit Schlafstörungen einhergehen. Mit zunehmendem Alter produziert der Körper weniger Melatonin, die durchschnittliche Schlafdauer nimmt ab und Schlafprobleme treten gehäuft auf. Auch bei Schichtarbeit und bei Fernreisen (Jetlag) kann der Melatoninhaushalt durch die Zeitumstellung gestört werden.

Erholsamer Schlaf ist wichtig für ein funktionierendes Gedächtnis. Einer der Gründe dafür könnte der Einfluss von Melatonin auf den Hippocampus sein. Diese Region im Gehirn ist wichtig für das Lernen und Erinnern. Durch die Wirkung von Melatonin ist die neurophysiologische Grundlage von Lernen und Gedächtnis, die synaptische Plastizität, einem deutlichen Tag-Nacht-Rhythmus unterworfen.

Präparate

USA und Kanada

Melatonin-Präparate sind in Kanada und den USA frei verkäuflich als Nahrungsergänzungsmittel. 1995 wurde in Kalifornien mehr Geld für Melatonin-Präparate ausgegeben als für Aspirin. In den USA werden unterschiedliche Heilwirkungen beworben:

• Prophylaxe der Migräne;
• Anregung des Haarwuchses.
• Abfangen freier Radikale und als Folge der nachgewiesenen antioxidativen Fähigkeiten^[4]:

• eine Verlangsamung des Alterns
• Bekämpfen oder Vorbeugen von Krebs;
• Vermeidung von Arteriosklerose, Schlaganfällen, Herzinfarkten;

Auch in Kanada sind Melatonin-Präparate als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich.

Länder der Europäischen Union

Im Juni 2007 erteilte die Europäische Kommission der Firma Neurim Pharmaceuticals EU-weit die Zulassung für das Melatonin-haltige Medikament Circadin^® zur kurzfristigen Behandlung der primären Insomnie (schlechte Schlafqualität) bei Patienten ab 55 Jahren. Circadin^® enthält zwei Milligramm Melatonin in retardierter Form. Die empfohlene Dosierung beträgt zwei Milligramm ein bis zwei Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit und soll über drei Wochen aufrechterhalten werden. In Deutschland ist Melatonin gemäß der Arzneimittelverschreibungsverordnung ein verschreibungspflichtiger Stoff, Melatonin-haltige Arzneimittel sind unabhängig von der Dosis verschreibungspflichtig.^[5] Eine Vermarktung als Nahrungsergänzungsmittel ist nicht erlaubt.

Im Jahr 2010 wurde von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) für den Stoff Melatonin die gesundheitsbezogene Angabe „Melatonin trägt zur Linderung des subjektiven Jetlag-Gefühls bei.“, im Juli 2011 ferner die Kennzeichnung zur Verwendung zwecks Verkürzung der Zeit bis zum Schlafeintritt als wissenschaftlich gerechtfertigt bewertet.^[6][7] Im Rahmen der von der Europäischen Kommission durchgeführten Erarbeitung einer Gemeinschaftliste nach Artikel 13 der Verordnung EG Nr. 1924/2006 (Health Claims) wird nur eine wissenschaftliche Bewertung der gesundheitsbezogenen Angabe, jedoch keine Zulassung von Melatonin-haltigen Lebensmitteln vorgenommen.

Beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) wurden 2010 Melatonin-haltige Erzeugnisse als „ergänzende bilanzierte Diäten“ angezeigt. Ergänzende bilanzierte Diäten gehören zu den diätetischen Lebensmitteln. Bei dem Anzeigeverfahren beim BVL handelt es sich nicht um eine Zulassung Melatonin-haltiger Erzeugnisse als diätetische Lebensmittel. Die Anzeigen leitet das Bundesamt an die Behördliche Lebensmittelüberwachung der Bundesländer weiter. Diese ist dafür zuständig, nicht verkehrsfähige Erzeugnisse zu beanstanden und vom Markt zu nehmen. Auf dem Markt gibt es bereits zugelassene Arzneimittel ab einer Konzentration von zwei Milligramm Melatonin pro Tagesdosis. Produkte ab einer Melatonin-Konzentration von zwei Milligramm pro Tagesdosis können deshalb weder als Lebensmittel noch als diätetisches Lebensmittel in Verkehr gebracht werden. Inzwischen sind in Deutschland in Apotheken allerdings Präparate als diätetische Lebensmittel mit bis zu 5 mg Melatonin pro Kapsel erhältlich, wie etwa Melatonin 5 mg GPH.

Verwandte Substanzen

Eine dem Melatonin ähnliche chemische Struktur besitzt die Substanz Agomelatin. Im Unterschied zu Melatonin weist Agomelatin neben einer Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren vom Typ MT₁ und MT₂ auch antagonistische Eigenschaften am Serotonin-Rezeptor 5-HT_2c auf. Agomelatin wird als Arzneistoff in der Behandlung von Depressionen verwendet.

Geschichte

Franz Waldhauser entdeckte 1990, dass Melatonin als Medikament die frühen Schlafphasen verkürzt und den REM-Schlaf verlängert.

Wissenschaftliche Bewertung

Jetlag und Schichtarbeit

Es gibt verschiedene Studien, die die Wirksamkeit von Melatonin bei Jetlag-Symptomatik untersucht haben. Die Daten sind recht unterschiedlich. Eine große Metaanalyse, publiziert in einem Cochrane Review^[8], deutet auf eine signifikante Wirksamkeit von Melatonin in einer Dosierung von 0,5 bis 5 mg bei Jetlag-Symptomen hin. In all diesen Dosierungen hat Melatonin eine ähnliche Wirksamkeit. Allerdings ist die Zeit bis zum Einschlafen unter 5 mg am kürzesten. Die Wirkung ist umso größer, je mehr Zeitzonen überquert werden und bei ostwärts gerichteten Flügen ausgeprägter als bei westwärts gerichteten. In diesen Studien wurden subjektive Parameter des Schlafes untersucht, aber auch andere Symptome wie Tagesmüdigkeit und Wohlbefinden. Eine andere Metaanalyse^[9] konnte keinen signifikanten Vorteil von Melatonin bei Jetlag-Symptomatik feststellen. Hier zeigte sich keine signifikante Verkürzung der Einschlafzeit bei Schlafstörungen infolge Schichtarbeit. Auch die Gesamtschlafdauer konnte nicht deutlich verlängert werden. Ferner zeigte die Untersuchung, dass Wechselwirkungen mit Antithrombosemitteln und Antiepileptika möglich sind. Eine kurzzeitige Melatonineinnahme (< 3 Monate) hat keine schädlichen Folgen. Kritisiert an dieser Metaanalyse wurde die Auswahl der Studien (nur Kurzzeitanwendung, Dosierung, gewählte Endpunkte).

Literatur

• Arendt J, Touitou Y: Melatonin and the Pineal Gland: From Basic Science to Clinical Application Elsevier Science 1993, ISBN 0-444-89583-3 (wissenschaftliches Standardwerk zu Melatonin)
• Susan M. Webb, Manuel Puig-Domingo: Role of melatonin in health and disease. Clinical Endocrinology (1995) 42, 221–234.
• Arnold Hilgers, Inge Hoffmann: Melatonin. Mosaik Verlag, München 1996, ISBN 3-576-10622-7

Weblinks

•  Wikibooks: Melatonin – Lern- und Lehrmaterialien
•  Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Tryptophan-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
• infomed.org/pharma-kritik – Pharma Kritik
• wissenschaft.de: Melatonin verändert den inneren Tag-Nacht-Rhythmus und hilft so Patienten mit Winterdepression – Bericht über eine Publikation im Wissenschaftsmagazin PNAS (2006)
• wissenschaft.de: Forscher finden das Schlafhormon Melatonin in Rotweintrauben – Bericht über eine Publikation im Wissenschaftsmagazin Journal of the Science of Food and Agriculture (2006)
• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu Circadin auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Datenblatt Melatonin bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.
2. ↑ ^{a b} Melatonin bei ChemIDplus
3. ↑ Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA: Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. In: J. Physiol. Pharmacol.. 58 Suppl 6, Dezember 2007, S. 23–52. PMID 18212399.
4. ↑ "Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans", Reiter R.J., Tan D. et al. in: Acta Biochemica Polonica Nr. 50, 4/2003 - http://www.actabp.pl/pdf/4_2003/1129s.pdf
5. ↑ AMVV § 1, Nr. 1
6. ↑ Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to melatonin and alleviation of subjective feelings of jet lag (ID 1953), and reduction of sleep onset latency, and improvement of sleep quality (ID 1953) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/20061. EFSA Journal 2010; 8(2):1467.
7. ↑ Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698, 1780, 4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(6):2241.
8. ↑ Herxheimer A, Petrie KJ (2001): Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. In: Cochrane Database Syst. Rev. 1: CD001520
9. ↑ Buscemi, N.et al. (2006): Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. In: British Medical Journal. Bd. 332, S. 385–393. PMID 16473858

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