Ketanserin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ketanserin
Andere Namen	R-41468 3-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin- 1-yl]ethyl}chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
Summenformel	C22H22FN3O3
CAS-Nummer	74050-98-9
PubChem	3822
ATC-Code	C02KD01
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Eigenschaften
Molare Masse	395,43g·mol−1
Sicherheitshinweise
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Ketanserin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Serotoninantagonisten, der zur Behandlung des Bluthochdrucks (Hypertonie) eingesetzt wird. Ketanserin ist im deutschsprachigen Raum nicht zur Therapie zugelassen. In der experimentellen Pharmakologie findet Ketanserin bei der Untersuchung von Arzneimittelwirkmechanismen Anwendung.

Chemie

Ketanserin ist eine polycyclische chemische Verbindung, die zu den aromatischen Ketonen, Lactamen und Piperidin-Derivaten zählt.

Synthese

Für die Herstellung von Ketanserin sind verschiedene Verfahren ausgehend von 4-(4-Fluorobenzoyl)piperidin beschrieben. So ist eine Synthese ausgehend von 2,3-Dihydro-5H-oxazol[2,3-b]chinazolin-5-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin möglich.^[2] Auch die Kondensation von 3-(2-Chlorethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion mit 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin in Gegenwart von Natriumcarbonat in 4-Methyl-2-pentanon führt zum Endprodukt Ketanserin.^[3] Zur Herstellung von radioaktiv mit ³H oder ¹⁴C markiertem Ketanserin ist ein mehrstufiger Prozess, der auf einer Kondensation von 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin mit N-(2-Bromethyl)-2-nitrobenzamid, einer Reduktion mit Wasserstoff unter Platin-Kohle-Katalyse und einer Zyklisierungsreaktion mit Harnstoff basiert, beschrieben. Das radioaktive Isotop wird dabei in Form des Wasserstoffs bzw. des Harnstoffs eingefügt.^[4]

Pharmakologie

Wirkweise (Pharmakodynamik)

Ketanserin ist ein mäßig selektiver Serotoninantagonist. Seine höchste Affinität besitzt er zum Serotonin-Rezeptor 5-HT_2A, den er bereits in Konzentrationen von etwa 1 nmol/l hemmt. In höheren Konzentrationen vermag Ketanserin auch anderer Serotonin-Rezeptoren, insbesondere 5-HT_2C, zu hemmen.

Die Blutdruck senkende Wirkung des Ketanserins wird jedoch vorrangig mit einer Hemmung von Adrenozeptoren des Typs α₁ in Verbindung gebracht, die Ketanserin in therapeutischer Dosierung ebenfalls blockiert.^[5] Auch an Histamin-Rezeptoren des Typs H₁ vermag Ketanserin in therapeutischen Konzentrationen zu binden.^[6] Somit können seine pharmakologischen Wirkungen auf eine komplexe Hemmung Serotonin-, (Nor-)Adrenalin- und Histamin-vermittelter Signalweiterleitungswege zurückgeführt werden.

In höheren Konzentrationen hemmt Ketanserin zusätzlich unter anderem hERG-Kalium-Kanäle und kann dadurch zu einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG und somit Herzrhythmusstörungen führen.^[7]

Pharmakokinetik

Nach seiner Freisetzung aus einer oralen Arzneiform wird Ketanserin zu etwa 50% in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Im Blutkreislauf liegt es zu 95% an Plasmaproteine gebunden vor. Ketanserin unterliegt einer ausgeprägten Verstoffwechslung. Sein Hauptmetabolit ist das pharmakologisch inaktive Ketanserinol, das vorwiegend über den Urin ausgeschieden wird. Die Eliminierung erfolgt mit einer triphasischen Kinetik, wobei die terminale Plasmahalbwertzeit etwa 14 Stunden beträgt.^[8][9]

Klinische Anwendung

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Ketanserin ist ein blutdrucksenkendes Mittel (Antihypertensivum). Im deutschsprachigen Raum ist es nicht für diesen Zweck zugelassen. Auch in anderen Ländern wurden die möglichen Anwendungsgebiete für Ketanserin stark eingeschränkt. Daher wird Ketanserin praktisch nur noch als Reservemittel bei kritischen Blutdruckanstiegen insbesondere während einer Operation oder einer Schwangerschaftsvergiftung^[10] eingesetzt.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Auf Grund der Möglichkeit der Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm ist Ketanserin bei verschiedenen Herzrhythmusstörungen, einschließlich AV-Block zweiten oder dritten Grades, Bradykardie mit unter 50 Schlägen pro Minute, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Sick-Sinus-Syndrom, kontraindiziert. Darüber hinaus dar Ketanserin nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen diesen Wirkstoff und bei einer Hypokaliämie angewendet werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Zu den häufigsten unter der Anwendung von Ketanserin beobachteten Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Gewichtszunahme, Benommenheit, Müdigkeit und Kopfschmerz. In klinischen Studien konnten zudem mehrere Fälle von Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Torsade de pointes, beobachtet werden.^[9]

Handelspräparate

Ketanserin ist derzeit in Europa lediglich in den Niederlanden unter dem Markennamen Ketesin auf dem Markt. Ketanserinpräparate, die zuvor in anderen europäischen Staaten im Verkehr waren, wie Aseranox (GB), Perketan (I), Serepress (I) und Sufrexal (B, CH, CZ, DK, P, PL, T), sind mittlerweile außer Handel.^[11]

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Signorini R, Verga A. (1982). Process for preparing ketanserine. EP 0098499, IT 1155357
3. ↑ Blancafort P et al.: Ketanserin. In: Drugs Fut. 6, Nr. 11, 1981, S. 684.
4. ↑ Janssen CG, Lenoir HA, Thijssen JB, Knaeps AG, Verluyten WL, Heykants JJ: Synthesis of 3H- and 14C-ketanserin. In: J Label Compd Radiopharm. 25, Nr. 7, 1988, S. 783-792.
5. ↑ van Zwieten PA, Blauw GJ, van Brummelen P: Pharmacological profile of antihypertensive drugs with serotonin receptor and alpha-adrenoceptor activity. In: Drugs. 40, Nr. Suppl 4, 1990, S. 1–8; discussion 28–30. PMID 1982649.
6. ↑ Marin J, Reviriego J, Fernandez-Alfonso MS: Ability of ketanserin to block different receptors in human placental vessels. In: J. Pharm. Pharmacol.. 42, Nr. 3, März 1990, S. 217–220. PMID 1974625.
7. ↑ Tang Q, Li ZQ, Li W, et al.: The 5-HT2 antagonist ketanserin is an open channel blocker of human cardiac ether-à-go-go-related gene (hERG) potassium channels. In: Br. J. Pharmacol.. 155, Nr. 3, Oktober 2008, S. 365–373. doi:10.1038/bjp.2008.261. PMID 18574455. Volltext bei PMC: 2567890.
8. ↑ Persson B, Heykants J, Hedner T: Clinical pharmacokinetics of ketanserin. In: Clin Pharmacokinet. 20, Nr. 4, April 1991, S. 263–279. PMID 2036747.
9. ↑ ^{a b} Vanhoutte P, Amery A, Birkenhäger W, et al.: Serotoninergic mechanisms in hypertension. Focus on the effects of ketanserin. In: Hypertension. 11, Nr. 2, Februar 1988, S. 111–133. PMID 3277910.
10. ↑ Steyn DW, Odendaal HJ: Serotonin antagonism and serotonin antagonists in pregnancy: role of ketanserin. In: Obstet Gynecol Surv. 55, Nr. 9, September 2000, S. 582–9. PMID 10975485.
11. ↑ JustScience: IndexNominum: Monographie: Ketanserin (Rec.INN). Abgerufen am 19. Juli 2010.

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