Fokale und segmentale glomeruläre Läsionen

Klassifikation nach ICD-10
N04.1	Nephrotisches Syndrom, Fokale und segmentale glomeruläre Läsionen - Fokale und segmentale Sklerose
N06.1	Isolierte Proteinurie mit Angabe morphologischer Veränderungen, Fokale und segmentale glomeruläre Läsionen - Fokale und segmentale Sklerose
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Unter dem Begriff fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) wird eine Gruppe von chronischen Erkrankungen der Niere zusammengefasst, die gekennzeichnet ist durch im Lichtmikroskop sichtbare Vernarbungen (Sklerose) der Kapillarschlingen des Nierenkörperchen (Glomerulus). Die Verteilung der Veränderungen in der Niere ist fokal, d. h. es sind nicht alle Nierenkörperchen betroffen. Im einzelnen Nierenkörperchen sind nicht alle Läppchen des Gefäßknäuels betroffen, der Befall ist segmental. Im Elektronenmikroskop finden sich auch in lichtmikroskopisch unauffälligen Nierenkörperchen Veränderungen, eine Verschmelzung der Fußfortsätze der Deckzellen (Podozyten) der Kapillarschlingen.

Die fokal segmentale Glomerulosklerose führt in 75 % der Betroffenen zum nephrotischen Syndrom, das gekennzeichnet ist durch hohe Eiweißverluste über den Urin (Proteinurie), Wassereinlagerungen (Ödeme) aufgrund einer Verminderung der Bluteiweiße (Hypoproteinämie) und Störungen im Stoffwechsel der Blutfette (Hyperlipoproteinämie). Bei ca. 25 % der Betroffenen besteht eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin ohne weitere Symptome. Häufig sind im Urin auch rote Blutkörperchen (Erythrozyten) nachweisbar (Hämaturie). Bluthochdruck ist häufig.

Eine fokal segmentale Glomerulosklerose liegt etwa 10–20 % der Fälle von nephrotischem Syndrom zugrunde, die Häufigkeit nimmt in den letzten Jahren zu.

Die Ursachen der fokal segmentalen Glomerulosklerose sind vielfältig. Angeborene Formen können auf Mutationen einzelner Proteine der Deckzellen (Podozyten) des Nierenkörperchens zurückgeführt werden. Die Ursache der primären fokal segmentalen Glomerulosklerose möglicherweise ein bislang unbekannter Permeabilitätsfaktor im Blut. Sekundäre fokal segmentale Glomerulosklerosen treten auf bei Heroinmissbrauch, HIV, Hepatitis C, IgA Nephropathie, Lupusnephritis und allen Zuständen, die mit einer Überlastung des Nierenkörperchen durch vermehrte Filtration (Hyperfiltration) einhergehen wie starkem Übergewicht (Adipositas), Bluthochdruck und Abnahme der Anzahl der Nierenkörperchen aufgrund anderer chronischer Nierenerkrankungen.

Die Diagnose erfolgt durch eine Nierenpunktion. Aufgrund feingeweblicher Charakteristika können mehrere Varianten unterschieden werden: Perihiläre FSGS, TIP-Läsion, zellreiche Variante und kollabierende FSGS.

Die Prognose der Erkrankung hängt ab von der Variante der FSGS und vom Ausmaß der Eiweißausscheidung. Liegt die Proteinurie unter 3,5 g/Tag, führt die Erkrankung bei ca. 20 % der Betroffenen innerhalb von 10 Jahren zur Notwendigkeit der Dialysebehandlung, bei einer Proteinurie zwischen 3,5 und 10 g/Tag sind ca. 50 % der Betroffenen innerhalb von 6–8 Jahren von der Dialyse abhängig, bei einer Proteinurie über 10 g/Tag ist das dialysepflichtige Endstadium der Erkrankung bei fast allen Patienten innerhalb von 3-6 Jahren erreicht.

Je nach Prognose und feingeweblicher Variante der FSGS erfolgt die Behandlung mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, Statinen, Corticosteroiden, Ciclosporin A und ggf. Mycophenolatmofetil.

Nach Nierentransplantation kommt es bei ca. 30 % der Patienten zu einem Wiederauftreten (Rezidiv) der Erkrankung in der übertragenen Niere (Transplantat)

Epidemiologie

Die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine wichtige Ursache des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen und Heranwachsenden. In den USA hat die Häufigkeit der FSGS in den letzten zwanzig Jahren verzehnfacht und liegt 35 % aller Fälle von nephrotischem Syndrom zugrunde, bei Amerikanern schwarzer Hautfarbe liegt der Anteil bei 50 %. Die FSGS ist damit die häufigste primäre glomeruläre Erkrankung, die zum dialysepflichtigen Nierenversagen führt. In anderen Ländern ist die FSGS seltener und steht beispielsweise in Spanien mit einem Anteil von 12 % an allen glomerulären Erkrankungen an vierter Stelle hinter membranöser Glomerulonephritis (24 %), Minimal Change Glomerulonephritis (16 %) und Lupus-Nephritis (14 %)

Klassifizierung

Die Einteilung der FSGS erfolgt nach der Ursache oder nach den feingeweblichen (histologischen) Befunden (Ausführliches Bildmaterial unter ^[1]).

Klassifizierung nach Ursache

• Primäre oder idiopathische FSGS mit akutem Beginn des nephrotischen Syndroms. Die Ursache ist nicht bekannt.
• Sekundäre FSGS, die häufig mit einer nicht-nephrotischen Proteinurie und eingeschränkter Nierenfunktion einhergeht. Ursache ist meist eine Überlastung des Glomerulus (Nierenkörperchen) infolge einer Hypertrophie und Hyperfiltration. Dieser liegt meist ein Verlust von Nierengewebe aufgrund anderer Nierenerkrankungen und/oder eine Gefäßerweiterung (Vasodilatation) zugrunde.
• Andere Ursachen sind nierenschädliche Substanzen (Toxine), genetische Erkrankungen und Infektionen (z. B. HIV-Infektion).

Histologische Klassifizierung

Klassische FSGS (FSGS NOS, Not Otherwise Specified)

• Häufigste Form
• Lichtmikroskopisch nachweisbare Veränderungen in einigen, nicht in allen Glomeruli (fokal).
• In den veränderten Glomeruli sind nur einige, nicht alle Segmente des Gefäßknäuels (Kapillarkonvolutes) betroffen (segmental).
• In den betroffenen Segmenten findet sich ein Kollaps, eine Vernarbung (Sklerose) und eine Zellvermehrung des Gewebes zwischen den Kapillarschlingen (Mesangium).
• Aufgrund vermehrter Durchlässigkeit werden Plasmaprotein in Form hyaliner Niederschläge in der Kapillarwand abgelagert.
• In der Immunfluoreszenz-Mikroskopie sind keine spezifischen Ablagerungen nachzuweisen.
• In der Elektronenmikroskopie ist analog zur Minimal Change Glomerulonephritis auch in den lichtmikroskopsch unauffälligen Glomeruli, eine Verschmelzung der Fußfortsätze der glomerulären Deckzellen (Podozyten) nachweisbar.
• Da besonders im Frühstadium nicht alle Glomeruli sklerotische Veränderungen aufweisen, kann die Erkrankung fälschlicherweise als Miminal Change Glomerulonephritis klassifiziert werden, wenn in der Nierenbiopsie keine Glomeruli mit typischen Veränderungen erfasst wurden.
• Zur Diagnose der klassischen FSGS müssen die anderen histologischen Varianten ausgeschlossen sein.

Kollabierende Variante (Collapsing variant)

• Das gesamte Kapillarkonvolut (Kapillarknäuel) des Glomerulus, und nicht nur einzelne Segmente, ist kollabiert (geschrumpft) und sklerosiert (vernarbt).
• Ursache ist entweder unbekannt (idiopathisch) oder durch eine HIV-Infektion ausgelöst.
• Meist schweres, therapieresistentes nephrotisches Syndrom.
• Meist rasche Verschlechterung der Nierenfunktion.
• Häufig bei Menschen schwarzafrikanischer Abstammung.
• Insgesamt schlechte Prognose.

Spitzen-Läsion (Tip variant)

• Beginn am Harnpol (an der Spitze) des Glomerulus.
• Schädigung von Epithel-Zellen und Akkumulation von fetthaltigen Schaumzellen.
• Positiver immunhistologischer Nachweis von IgM und Komplementkomponente C3.
• Klinisch abrupter Beginn des nephrotischen Syndroms.
• Gutes Ansprechen auf Therapie mit Corticosteroiden.
• Gelegentlich Spontanremissionen ohne immunsuppressive Therapie.
• Insgesamt gute Prognose.

Perihiläre Variante (Perihilar Variant)

• Veränderungen am Gefäßpol (dem Hilus) des Glomerulus mit Vernarbung (Sklerose) und Ablagerung von transparentem Material (Hyalin) in mehr als 50 % segmental sklerosierter Glomeruli.
• Immunhistologische und elektronenmikroskopische Befunde wie bei der klassischen FSGS.
• Häufig bei Erkrankungen, die mit einer Überlastung des Glomerulus (Hyperfiltration) einhergehen.

Zellreiche Variante (Cellular variant)

• Nachweis mindestens eines Glomerulus mit einem Segment, in dem Kapillaren durch eine Zellvermehrung verschlossen sind.
• In den übrigen Glomeruli Veränderungen wie bei klassischer FSGS.
• In der Elektronenmikroskopie diffuse Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten.

C1q Nephropathie

→ Hauptartikel: C1q Nephropathie

• Umstittene diagnostische Entität
• In der Immunhistologie Nachweis dominierender oder codominierender Ablagerungen der Komplementkomponente C1q im Glomerulus.
• Vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen.
• Schlechtes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie.
• Spontanremissionen mit Verschwinden der C1q-Ablagerungen wurden beschrieben.

Primäre FSGS

Die primäre FSGS ähnelt der Minimal-Change-Nephropathie, hat aber einen schwereren Verlauf. Eine Minimal-Change-Nephropathie kann im Verlauf der Erkrankung in eine primäre FSGS übergehen.

Pathogenese der primären FSGS

Als Ursache der primären FSGS wird eine Schädigung der Podozyten durch ein zirkulierendes Toxin vermutet, möglicherweise handelt es sich dabei um ein Zytokin.

Klinik der primären FSGS

Typische Manifestation ist der akute Beginn eines nephrotischen Syndroms mit Wassereinlagerungen (Ödemen), Albuminmangel (Hypoalbuminämie) und großen Eiweißverlusten über den Urin (nephrotische Proteinurie). Gelegentlich ist nur eine nicht nephrotische Proteinurie ohne weitere klinische Zeichen nachweisbar. Häufig sind Bluthochdruck und Nachweis von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Urin (Mikrohämaturie). Die Nierenfunktion kann eingeschränkt sein. Die relativen Häufigkeiten sind:

• Nephrotische Proteinurie: 60–75 %
• Mikrohämaturie: 30–50 %
• Bluthochdruck: 45–65 %
• Nierenfunktionseinschränkung: 25–50 %

Sekundäre FSGS

Unter sekundärer FSGS werden die Formen der fokalen Sklerose zusammengefasst, die auf einer Größenzunahme (Hypertrophie) oder Überlastung (Hyperfiltration) der Nierenkörperchen als Folge einer vorangegangenen Nierenschädigung beruhen, die entweder zu einer Abnahme der Gesamtzahl der Glomeruli geführt hat, oder aber zu einer Erweiterung der Nierengefäße (Vasodilatation) bei konstanter Anzahl von Glomeruli. Die Abgrenzung zur primären FSGS ist wichtig, da die Therapie eine andere ist.

Podozyten-Schädigung

Wie bei der primären FSGS steht auch bei der sekundären FSGS eine Schädigung der Podozyten am Anfang der Veränderungen des Glomerulus. Die Podozyten werden durch zirkulierende Zytokine (z. B. TGF-β), Angiotensin II, durch Monozyten, Entzündungsmediatoren oder durch einen erhöhten Druck innerhalb des Glomerulus geschädigt. Da die Podozyten sich nicht teilen können, werden abgestorbene Zellen nicht ersetzt. Die Basalmembran liegt frei, die Filtrationsbarriere, die durch die Schlitzmembran der Podozyten gebildet wird, bricht zusammen. Große Mengen an Flüssigkeit und Albumin werden filtriert, größere Makromoleküle wie IgM, Fibrinogen und Komplementkomponenten, welche die Basalmembran nicht passieren können, lagern sich als Hyalin-Depots zwischen Endothel und Basalmembran ab (subendotheliale Depots).

Nephron-Verlust

Viele Nierenerkrankungen können zum Verlust an Nephronen führen, darunter auch Erkrankungen die nicht primär die Glomeruli betreffen wie Reflux-Nephropathie, verminderte Durchblutung (Ischämie) infolge einer vaskulären Nephropathie, Verlust von Nirengewebe durch chirurgische Eingriffe oder angeborene Fehlbildungen. Der Verlust von Nephronen führt kompensatorisch zu Größenzunahme, vermehrter Filtration und schließlich Vernarbung (Sklerose) der verbleibenden Nephrone. Wahrscheinlich ist der Wachstumsfaktor TGF-β an der Zunahme extrazellulärer Matrix beteiligt.

Das Auftreten einer sekundären FSGS hängt ab vom Ausmaß des Nephron-Verlustes. Wird eine Niere wegen eines Unfalles, einer Krebserkrankung oder einer Nierenspende entfernt, kommt es auch nach Jahrzehnten zu keinem Verlust der Nierenfunktion. Bei Weltkriegsveteranen fand sich 45 Jahre nachdem aufgrund einer Verwundung die Entfernung einer Niere notwendig wurde, lediglich eine geringgradige Zunahme von Blutdruck und Proteinurie. Bei Nierenspendern waren bis zu 24 Jahren nach Nierenspende keine Verschlechterung der Nierenfunktion und keine erhöhte Inzidenz von Bluthochdruck oder Proteinurie nachzuweisen. Gehen aber mehr als 75 % des Nierengewebes verloren oder fehlt eine Niere aufgrund einer angeborenen Fehlbildung schon von Geburt an, kann es zu Proteinurie, Glomerulosklerose und fortschreitender Nierenfunktionsverschlechterung kommen.

Erweiterung von Nierengefäßen (Renale Vasodilatation)

Diabetische Nephropathie, Sichelzellanämie, Fettsucht, Familiäre autonome Insuffizienz, Glykogenspeicherkrankheit und Präeklampsie können zur Erweiterung der Nierengefäße, Anstieg des Drucks im Glomerulus und so zur sekundären FSGS führen.

Abheilungsphase nach Glomerulonephritis

In der Abheilungsphase entzündlicher Nierenerkrankungen wie Lupusnephritis, IgA Nephropathie und rapid progressiver Glomerulonephritis kann eine FSGS auftreten. Ursache ist möglicherweise die vermehrte Freisetzung von TGF-β.

Heroin Nephropathie

Bei Heroin-Abhängigen, insbesondere bei schwarzafrikanischer Abstammung, kann es zu einer FSGS kommen, auch wenn bei den Betroffenen eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Die Heroin-Nephropathie kann im Verlauf von Jahren in ein chronisches Nierenversagen übergehen und verläuft damit langsamer als die HIV-assoziierte FSGS, die innerhalb von Monaten zum Nierenversagen führen kann. Möglicherweise ist die Erkrankung auf Verunreinigungen des Heroins zurückzuführen.

Andere sekundäre Formen der FSGS

Eine FSGS wurde auch beschrieben bei Behandlung mit Lithium und bei Krebserkrankungen, insbesondere Lymphomen.

Familiäre oder erbliche FSGS

Erbliche Formen der FSGS liegen möglicherweise einem bedeutenden Anteil der Erkrankungen zugrunde, welche nicht auf Steroide ansprechen (steroidresistente FSGS), insbesondere wenn diese bei Kindern auftreten. Es wurden autosomal dominante Erbgänge mit unterschiedlicher Penetranz beschrieben, aber auch autosomal rezessive Erbgänge.

Verdächtige Genloci wurden gefunden auf

• Chromosom 1, welches das Gen für Podocin enthält.
• Chromosom 11, welches das Gen für den TRPC6-Ionenkanal beherbergt,
• Chromosom 19q13, nahe der Region welches das Nephrin-Gen NPHS1 enthält.

Die bisher identifizierten Gene codieren für Proteine, welche an der Bildung der glomerulären Basalmembran und/oder der Differenzierung und Funktion der Podozyten beteiligt sind: Podocin, Nephrin, Alpha-Actinin-4, TRPC6, CD2AP. Einige Mutationen dieser Gene führen zu intrazellulärer Ablagerungen der veränderten Proteine.

Nephrin

Nephrin (OMIM 602716) ist wesentlicher Bestandteil der Schlitzmembran zwischen den Fußfortsätzen der Podozyten. Das Gen NPHS1 liegt auf Chromosom 19. Mutationen in diesem Gen führen zum angeborenen nephrotischen Syndrom vom Finnischen Typ. Ein kommerzieller Test zum Nachweis von NPHS1-Mutationen ist erhältlich.

Podocin

Podocin (OMIM 604766) ist ein membranständiges Protein, das ausschließlich in glomerulären Podozyten exprimiert wird. Podocin ist an Expression und räumlicher Anordnung von Nephrin, dem Hauptbestandteil der Schlitzmembran beteiligt. Das Gen NPHS2 liegt auf Chromosom 1q25-31. Mutationen führen zu familiärer FSGS mit autosomal rezessivem Erbgang. Die Erkrankung tritt meist vor dem 6. Lebensjahr auf. Bei Kindern wurden bei 10–25 % der Fälle von steroid-resistenter FSGS Mutationen im NPHS2-Gen gefunden. Mildere Verläufe mit Erstmanifestation in jugendlichem oder jungem Erwachsenen-Alter wurden beschrieben. Nach Nierentransplantation wurde unerwarteter Weise ein Rezidiv im Transplantat beschrieben. Ein kommerzieller Test zum Nachweis von NPHS2-Mutationen ist erhältlich.

TRPC6

TRPC6 (OMIM 603652) ist ein Calcium-permeabler Kationenkanal, der in Podozyten an der Schlitzmembran exprimiert wird, und der für eine adäquate Struktur und Funktion der Podozyten notwendig ist. Das Gen für TRPC6 liegt auf Chromosom 11. Mutationen führen zu famliärer FSGS mit autosomal dominantem Erbgang.

Alpha-Actinin-4

Alpha-Actinin-4 (OMIM 604638) ist am Aufbau des Zytoskeletts beteiligt. Das Gene für Alpha-Actinin-4 liegt auf Chromosome 19q13. Mutationen führen zu familiärer FSGS mit autosomal dominantem Erbgang. Mutiertes Alpha-actinin-4 bindet stärker als der Wildtyp an Actin und führt so möglicherweise zu Veränderungen im Zytoskelett der Podozyten.

CD2AP

CD2AP (OMIM 604241) ist ein Protein, das in der Schlitzmembran mit Podocin und Nephrin interagiert. Mutationen im Gen für CD2AP wurden bislang bei zwei Patienten mit primärer FSGS beschrieben.

Differentialdiagnose der FSGS

Es ist wichtig, zwischen den verschiedenen Formen der FSGS zu untgerscheiden:

• Die primäre FSGS spricht unter Umständen gut auf eine immunsuppressive Therapie an.
• Die sekundäre FSGS wird dagegen mit Medikamenten behandelt, die den Druck im Glomerulus senken.

Hinweise auf die Ursache der FSGS ergeben sich

• aus der Krankenvorgeschichte (Anamnese), wenn z. B. andere Erkrankungen vorliegen, die einer FSGS zugrunde liegen können
• aus dem zeitlichen Verlauf des Krankheitsbeginns
• aus der Höhe der Proteinurie
• aus den elektronenmikroskopischen Befunden.

Akuter Beginn eines nephrotischen Syndroms mit Wassereinlagerungen (Ödemen) und Verminderung des Albuminspiegels im Blut (Hypalbuminämie) weisen eher auf eine primäre FSGS hin. Eine sekundäre FSGS ist dagegen meist charakterisiert durch langsam ansteigende, nicht nephrotische Proteinurie in Verbindung mit fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion; Ödeme und Hypalbuminämie sind bei sekundärer eher ungewöhnlich.

Bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung finden sich bei der primären FSGS auch in lichtmikroskopisch unauffälligen Glomeruli diffus veränderte Podozyten mit Verschmelzung der Fußfortsätze. Bei der sekundären FSGS findet sich eine Verschmelzung der Fußfortsätze meist nur in den Glomeruli, die auch im Lichtmikroskop verändert erscheinen.

Die Abgrenzung der familiären Formen ist besonders schwierig. Hinweise auf eine erbliche FSGS sind fehlendes Ansprechen auf Therapie mit Corticosteroiden, nephrotisches Syndrom oder Proteinurie bei weiteren Familienangehörigen (positive Familienanamnese) sowie Krankheitsbeginn in Säuglingsalter oder früher Kindheit.

Therapie und Prognose der FSGS

Primäre FSGS

Wird die FSGS nicht behandelt, führt sie bei Patienten mit nephrotischem Syndrom zum Verlust der Nierenfunktion mit Notwendigkeit der Dialysebehandlung. Eine immunsuppresive Behandlung führt bei etwa 70 % der Betroffenen zu einem teilweisen oder vollständigen Rückgang der Proteinurie (Teil- bzw. Vollremission).

Mittel der ersten Wahl ist Prednison. Die Dauer der Therapie hängt ab vom Ansprechen auf die Behandlung, ist im Allgemeinen aber länger als bei der Behandlung der Minimal-Change-Nephropathie.

Patienten, die Prednison nicht tolerieren, erhalten Cyclosporin.

Patienten mit nicht nephrotischer Protenurie (< 3,5 mg/d) werden in der Regel nicht immunsuppressiv behandelt.

Ein erster Rückfall nach Vollremission kann erneut mit Prednison behandelt werden.

Kommt es zu häufigen Rückfällen, kann mit niedrig dosiertem Prednison in Kombination mit Cyclosporin behandelt werden.

Patienten, die nicht auf Prednison ansprechen, werden mit Cyclosporin, ggf. in Kombination mit Prednison behandelt.

Patienten, die weder auf Prednison, noch auf Cyclosporin ansprechen, oder diese Behandlung nicht tolerieren, können mit Mycophenolatmofetil behandelt werden.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern und/oder AT1-Antagonisten wird für alle Patienten mit FSGS empfohlen, insbesondere wenn eine immunsuppressive Behandlung nicht möglich oder (bei nicht-nephrotischer Proteinurie) nicht erforderlich ist.

Bei fortbestehendem nephrotischen Syndrom oder Nierenfunktionseinschränkung ist auch eine Behandlung mit einem Statin zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel empfehlenswert.

Eine Behandlung mit Cyclophosphamid, Tacrolimus, Sirolimus und Plasmapherese wird in der Regel nicht empfohlen, da nur begrenzte Erfahrungen mit diesen Therapien vorliegen.

Sekundäre FSGS

Bei sekundärer FSGS ist eine immunsuppressive Behandlung nicht sinnvoll. Zusätzlich zur Behandlung der Grunderkrankung (z. B. einer HIV-Infektion) werden ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und Statine gegeben.

Einzelnachweise

1. ↑ Vivette D D’Agati et a.: „Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal.“ Am J Kidney Dis 2004; 43: S. 368–382  Artikel

Weblinks

• Fokal segmentale Glomerulosklerose Pathologie – Bilddatenbank Pathopic der Universität Basel (PathoPic – Anleitung)
• Agnes Fogo: Focal Segmental Glomerulosclerosis. Bildmaterial aus dem Atlas of Renal Pathology Am J Kidney Dis 33(4):E1, 1999
• Agnes Fogo: Tip Lesion Variant of FSGS. Bildmaterial aus dem Atlas of Renal Pathology Am J Kidney Dis 38(6):E30, 2001
• Therapie-Standard Primäre Fokal Segmentale Glomerulosklerose (FSGS) 2007: Charité Nephrologie

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