Prothipendyl

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Prothipendyl
Andere Namen	10-(3-(Dimethylamino)propyl)-10H- pyrido[3,2-b][1,4]benzothiazin (IUPAC) N,N-Dimethyl-3-pyrido[3,2-b][1,4] benzothiazin-10-ylpropan-1-amin (IUPAC) N,N-Dimethyl-10H-pyrido[3,2-b][1,4] benzothiazin-10-propanamin Prothipendylum (INN-Latein)
Summenformel	C16H19N3S C16H19N3S·HCl (Prothipendyl·Hydrochlorid) C16H19N3S·HCl·H2O (Prothipendyl·Hydrochlorid·Monohydrat)
CAS-Nummer	303-69-5 (Prothipendyl) 1225-65-6 (Prothipendyl·Hydrochlorid) 70145-94-7 (Prothipendyl·Hydrochlorid·Monohydrat)
PubChem	14670
ATC-Code	N05AX07
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Azaphenothiazin-Neuroleptika
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	285,41 g·mol−1 (Prothipendyl) 339,88 g·mol−1 (Prothipendyl·Hydrochlorid·Monohydrat)
Schmelzpunkt	< 25 °C (Prothipendyl) [1]
Siedepunkt	195–198 °C (66,7 Pa) (Prothipendyl) [2]
pKs-Wert	2,3 bei 25 °C [3]
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser und Methanol (Prothipendyl); praktisch unlöslich in Petrolether und Diethylether (Prothipendyl·Hydrochlorid) [2]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4] Keine Einstufung verfügbar R- und S-Sätze R: siehe oben S: siehe oben
LD50	415 mg·kg−1 (Maus p.o.) [1] 25 mg·kg−1 (Ratte i.v.) [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Prothipendyl, (Handelsname in Deutschland und Österreich Dominal^®) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der schwach wirksamen, trizyklischen Azaphenothiazin-Neuroleptika.

Klinische Angaben

Prothipendyl hat eine schwache antipsychotische Potenz. Es besitzt eine starke Antihistaminwirkung sowie muskulotrop-spasmolytische und antiemetische Eigenschaften. In höherer Dosierung wirkt Prothipendyl auf Grund seines sedativ-hypnotischen Effekts schlafanstoßend. Wegen der schwachen antipsychotischen Wirkung wird der Arzneistoff trotz seiner geringen Nebenwirkungen selten als Basisneuroleptikum angewandt.

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Zur Dämpfung bei psychomotorischen Unruhe und Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen.^[5] Psychomotorische Unruhe- und Erregungszustände bei Schizophrenien, bipolaren Störungen, agitiert-depressiven Verstimmungen anderer Genese, epileptischer Reizbarkeit, symptomatischen Psychosen, organisches Psychosyndrom, Entziehungskuren, Angst-, Zwangs- und Organ-Neurosen bzw. Arteriosklerose der Hirngefäße.^[6]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Prothipendyl. Akute Intoxikationen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika und Psychopharmaka, da solche Stoffe in ihrer Wirkung verstärkt werden können. Komatöse Zustände.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei der Kombination mit ZNS-dämpfenden Pharmaka wie Benzodiazepine, Hypnotika, Antihistaminika, Alkohol und Arzneimitteln, welche den Blutdruck senken (Antihypertensiva), kann es durch die pharmakodynamische Eigenwirkung zur gegenseitiger Wirkungsverstärkung kommen. Die Wirkung von Levodopa kann vermindert sein. Prothipendyl kann auf Grund seiner adrenolytischer Eigenschaft die vasokonstriktiven Effekte von Adrenalin und Phenylephrin antagonisieren.^[7]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Die Behandlung mit Prothipendyl im ersten Trimenon ist kontraindiziert. Im zweiten und dritten Trimenon sollte die Anwendung nur nach strenger Indikationsstellung und in der niedrigsten wirksamen Dosis unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind erfolgen. Zur Verhinderung von Extrapyramidal- oder Entzugssymptomen beim Neugeborenen darf das Medikament während den letzten 10 Tagen der Schwangerschaft nicht mehr angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Prothipendyl in die Muttermilch übergeht. Daher soll Dominal in der Stillperiode nicht eingenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Da Prothipendyl leicht hypotensive Eigenschaften hat, können besonders zu Beginn der Therapie orthostatische Kreislaufstörungen auftreten. Mögliche Symptome sind unter anderem Blutdrucksenkung, Vertigo (Schwindel), eine erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), in Einzelfällen – nach oraler Applikation von 80 mg und nach intramuskulärer Verabreichung von 40 mg und mehr – bis hin zum Kreislaufkollaps. Eine leichte Gewichtszunahme bei Langzeitbehandlung ist häufig und zum Teil auf die Blockade des 5‑HT_2A‑Rezeptors zurückzuführen.^[8] Mundtrockenheit wurde berichtet. Vereinzelt gibt es Fälle von Priapismus oder Phototoxie. Nach längerer Anwendung in sehr hoher Dosierung (240 mg/d i.m. oder 800 mg/d p.o.) können selten extrapyramidal motorische Störungen (Dyskinesien, Zungenschlundsyndrom, Parkinsonoid) oder Krampfanfälle auftreten.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Prothipendyl gehört zu den schwach wirkenden, trizyklischen Neuroleptika der ersten Generation. Zur antipsychotischen Wirkung verfügt Prothipendyl zusätzlich über antihistaminerge, antiemetische und sedierende Eigenschaften. In höherer Dosierung wirkt der Arzneistoff auf Grund seines sedativ-hypnotischen Effekts schlafanstoßend. Pharmakologisch ist Prothipendyl ein Antagonist des Dopamins an den D₂-D₁-Rezeptoren sowie am Serotonin-Rezeptor 5-HT_2A. Es hat keine Affinität zum GABA-Rezeptor (an den Benzodiazepine binden). Die D₂‑Rezeptor‑Blockade in der Area postrema des Hirnstamms wird für den antiemetischen Effekt verantwortlich gemacht.^[8] Die neuroleptische Potenz wird als Chlorpromazin-Index (CPZi) angegeben und beträgt für Prothipendyl = 0,7; im Vergleich zur Referenzsubstanz Chlorpromazin CPZi = 1,0.^[9]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 8–15 % für Tropfen und Filmtabletten, für Dragees ist sie etwas niedriger. Nach Einnahme der Tropfen werden nach circa 1 Stunde die maximalen Wirkspiegel erreicht, 1–1½ Stunden dauert es bei den Filmtabletten oder Dragees. Wegen des First-Pass-Effektes in der Leber sind die Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe niedriger als nach parenteraler. Effekte (Müdigkeit, Schlaf) werden bereits bei Plasmaspiegeln von 5&nbspng/ml beobachtet. Der Wirkstoff wird stark an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit von Prothipendyl beträgt 2–3 Stunden und ist somit die Kürzeste aller gebräuchlichen Phenothiazine. Nach parenteraler Verabreichung beträgt die Clearance 13 ml/kg/min, was relativ hoch ist. Das Verteilungsvolumen ist mit 3 l/kg in einem für die Substanzklasse normalen Bereich. Auch nach wiederholter Gabe ist mit einer Kumulation nicht zu rechnen. Prothipendyl wird vorwiegend hepatisch metabolisiert und über Urin und Fäzes ausgeschieden. Die terminale Eliminationsphase kann bis zu 3 Wochen dauern.^[9]

Toxikologie

Symptome bei Überdosierung

• Bei einer Überdosierung oder akzidentellen Vergiftung treten am häufigsten Bewusstseinsstörungen auf wie: Benommenheit, Somnolenz (Schläfrigkeit oder Schlafneigung), Angstzustände, Halluzinationen bis hin zum Koma
• Herzkreislaufsystem: Tachykardie (anhaltend beschleunigter Puls), Blutdruckabfall
• Augenprobleme: Miosis (Verengung der Pupille) und Mydriasis (Weitstellung der Pupille)
• EPMS: Muskelhypotonie, Dyskinesien sowie Ataxie

Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Phäochromozytom, fortgeschrittener CO₂-Retention oder Parkinsonismus ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Prothipendyl setzt die Reaktionsfähigkeit herab, weshalb bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Sonstige Informationen

Chemische und pharmazeutische Informationen

Phenothiazin-Grundgerüst

Azaphenothiazin-Grundgerüst

Prothipendyl ist der einzige Vertreter aus der Subgruppe der Azaphenothiazine.^[10] Es besteht eine enge chemische Strukturverwandtschaft zu den Phenothiazinen. Beim Prothipendyl ist ein Benzolring im Phenothiazinmolekül durch einen Pyridinring ersetzt. Pharmazeutsich verwendet wird das Salz Prothipendylhydrochlorid-1-Wasser (dINN). Es ist ein pastellgelbes bis gelbgrünliches, kristallines, geruchloses Pulver mit der Formel C₁₆H₁₉N₃S · HCl · H₂O und einem Schmelzpunkt von 108–112 °C (als Anhydrid 177–178 °C, nach Sintern bei 176 °C). ^[11][2]

Geschichtliches

Prothipendyl wurde von Louis Yale Harry und Jack Bernstein erfunden und 1960 von Olin Mathieson patentiert.^[12]Heute wird Prothipendyl unter dem Handelsnamen Dominal^® von der AWD.pharma GmbH & Co. KG vertrieben. Für die Ampullen ist in Deutschland die fiktive Zulassung (Altregistrierung nach dem Arzneimittelgesetz von 1961) erloschen.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Prothipendyl bei ChemIDplus
2. ↑ ^{a b c} The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; ISBN 978-0-911910-00-1.
3. ↑ Sean Sweetman (Editor): Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package. Pharmaceutical Press, ISBN 978-0-85369-704-6.
4. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
5. ↑ Fachinformation Dominal, Stand Januar 2007.
6. ↑ Jasek, Wolfgang: Austria-Codex Fachinformation 2005/2006. Band 1. Wien 2005. Seite 2026-2027.
7. ↑ O. Benkert, H. Hippius: Psychiatrische Pharmakotherapie. 6. Auflage. Springer, 1996, ISBN 3-540-58149-9.
8. ↑ ^{a b} W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. URBAN & FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8.
9. ↑ ^{a b} Fachinformation für Dominal^® von AWD.pharma GmbH & Co. KG Stand: Juli 2001.
10. ↑ W. Schuler, H. Klebe: 4-Azaphenothiazine und deren 10-Aminoalkyl-Derivate, in Liebigs Ann. 1962, 653, 172–180; doi:10.1002/jlac.19626530120.
11. ↑ Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.2. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008.
12. ↑ Patent US2943086: Veröffentlicht am 28. Juni 1960.

Literatur

• Florian Holsboer; Gerhard Gründer; Otto Benkert: Handbuch der Psychopharmakotherapie: mit 155 Tabellen. Springer, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-20475-6.

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