Clopidogrel

Clopidogrel
Strukturformel
S-Clopidogrel structure.svg
Allgemeines
Freiname Clopidogrel
Andere Namen
  • IUPAC: Methyl-(2S)-(2-chlorphenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetat
  • Latein: Clopidogrelum
Summenformel
  • C16H16ClNO2S

Salze:

  • C16H16ClNO2S·H2SO4
  • C16H16ClNO2S·C6H5SO3H
  • C16H16ClNO2S·HCl
  • 2(C16H16ClNO2S)·C10H6(SO3H)2
CAS-Nummer
  • 90055-48-4 ((±)-(RS)-Base)
  • 113665-84-2 [(+)-(S)-Base]
  • 120202-66-6 (Hydrogensulfat)
  • 744256-69-7 (Besilat)
  • 120202-65-5 (Hydrochlorid)
  • 945775-34-8 (Napadisilat)
PubChem 60606
ATC-Code

B01AC04

DrugBank DB00758
Kurzbeschreibung
  • farbloses Öl [(+)-(S)-Base] [1]
  • farblose Kristalle (Hydrogensulfat) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Thrombozytenaggregationshemmer

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 321,83 g·mol−1[(+)-(S)-Base]
  • 419,91 g·mol−1(Hydrogensulfat)
  • 479,06 g·mol−1(Besilat)
  • 358,28 g·mol−1(Hydrochlorid)
  • 931,94 g·mol−1(Napadisilat)
Schmelzpunkt

184 °C [1]

Löslichkeit
  • sehr schlecht in Wasser: 50,78 mg·l−1[2]
  • löslich in Wasser und in Methanol;[1] praktisch unlöslich in Wasser bei neutralem pH, löslich in Wasser bei pH 1[3] (Hydrogensulfat)
  • praktisch unlöslich in Wasser[4] (Besilat)
  • praktisch unlöslich in Wasser bei neutralem pH, löslich in Wasser bei pH 1 und in Methanol[5] (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
EUH: keine EUH-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
keine Gefahrensymbole

Hydrogensulfat
R- und S-Sätze R: keine R-Sätze
S: 22-24/25
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Clopidogrel ist ein Arzneistoff, der die Blutgerinnung hemmt und zur Vorbeugung der Bildung von Blutgerinnseln verwendet wird. Blutgerinnsel (Thromben) können Arterienverschlüsse verursachen und zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Clopidogrel hemmt bestimmte Abläufe im Gerinnungssystem des Blutes und bewirkt, dass die Blutplättchen (Thrombozyten) nicht miteinander verkleben. Eine vergleichbare Wirkung hat auch Acetylsalicylsäure (ASS).

Inhaltsverzeichnis

Wirkungsmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug. Erst nach Resorption entsteht durch Oxidation über Cytochrom P-450 3A4 und anschließende Hydrolyse der pharmakologisch aktive Metabolit. Potente Hemmstoffe von CYP3A4 (wie etwa Itraconazol, Gemfibrozil, Fluvoxamin, tricyclische Antidepressiva) sind daher in der Lage die Bioaktivierung von Clopidogrel und damit dessen Wirksamkeit einzuschränken. Der pharmakologisch aktive Metabolit ist dann verantwortlich für die Blockade der Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12-Rezeptor), so dass die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung über den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex unterbleibt. Clopidogrel unterscheidet sich hierin vom Wirkungsmechanismus der Acetylsalicylsäure, die die Thrombozytenaggregation über die Blockierung der Cyclooxygenasen COX-1 (und COX-2) hemmt.

Der aktive Metabolit von Clopidogrel

Da die Blockierung des P2Y12-Rezeptors irreversibel ist, bleiben die Thrombozyten während ihrer gesamten Lebensdauer beeinträchtigt. Die Gerinnungsfähigkeit stellt sich erst mit der Neubildung von Thrombozyten im Laufe von 5 bis 7 Tagen wieder ein.[7]

Eine Möglichkeit, die Wirkung von Clopidogrel abzuschätzen, bietet die ADP-induzierte Aggregometrie.

Synthese

Clopidogrel ist chiral; in der Literatur sind vielstufige Synthesewege von Clopidogrel beschrieben.[8] Von den beiden Enantiomeren wird die (S)-(+)-Form pharmazeutisch verwendet, wobei Clopidogrel in der Form eines Salzes, wie z. B. Hydrogensulfat, Besilat (Benzolsulfonat) oder Hydrochlorid, zum Einsatz kommt.

Anwendungsgebiete

Clopidogrel ist angezeigt zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen[9]

  • in Kombination mit Acetylsalicylsäure[10] [11] bei
Da die maximale Wirkung bei einer Dosierung von 75 mg erst zwischen 3 bis 7 Tagen zu erwarten ist, ist bei einem akuten Koronarsyndrom die Gabe einer Ladedosis angezeigt. Nach der üblichen Ladedosis von 300 mg oder – nach der ISAR-REACT-Studie besser – 600 mg Clopidogrel tritt die Wirkung schon nach zwei (bis sechs) Stunden ein.

Studien

Eine signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber ASS in der Monotherapie konnte in Studien in der Indikation „symptomatische pAVK“ gesehen werden (CAPRIE-Studie).

Im Rahmen einer koronaren Gefäß-Stent-Einlage werden beide Substanzen gleichzeitig gegeben. Während ASS 100 mg dauerhaft, also nach derzeitigem Kenntnisstand lebenslang nach einer Stentimplantation verabreicht werden sollte, richtet sich die Dauer der Behandlung mit Clopidogrel 75 mg einerseits nach der Art der implantierten Stents (vier Wochen nach reinen Metallstents, in der Regel sechs bis zwölf Monate nach medikamenten-freisetzenden Stents), andererseits nach Akuität des Koronarsyndroms (neun Monate bei akutem Koronarsyndrom). Die genaue Dauer dieser doppelten Thrombozytenaggregationshemmung ist umstritten und Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.

Im Rahmen eines Schlaganfalls verbessert die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung das Behandlungsergebnis nicht und führt zu mehr schweren Blutungen (MATCH-Studie). Aus diesem Grund wird bei Schlaganfallpatienten die Monotherapie mit ASS empfohlen. Die Empfehlung, sog. Hochrisikopatienten mittels einer Clopidogrel-Monotherapie zu behandeln ist nicht ausreichend belegt.

Nebenwirkungen

Da Clopidogrel die Blutgerinnung hemmt, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen das Auftreten von Blutungen, beispielsweise Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Hämatome (blaue Flecken), Blut im Urin, in wenigen Fällen auch Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken. Daneben können Magen-Darm-Beschwerden und gelegentlich Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel sowie Hautausschläge vorkommen. Eine sehr seltene Nebenwirkung stellt vermutlich die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) dar.[12] Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure sind Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt unter Clopidogrel seltener.[7]

Pharmakologische Eckdaten

Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern

Clopidogrel ist ein Prodrug, welches unter anderem über das Enzym Cytochrom-P-450-2C19 (einem Isoenzym von Cytochrom P450) in seine aktive Form überführt wird. Einige Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol und Lansoprazol, werden ebenfalls über dieses Enzym abgebaut. Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneistoffen wurden verminderte Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrel-Metaboliten gefunden. Es gibt Hinweise aus Studien, dass diese Interaktion klinisch nicht relevant ist.[13][14]

Das Cytochrom P-450-2C19 unterliegt ferner einem ausgeprägten genetischen Polymorphismus. Es kann entweder weniger oder verstärkt gebildet werden. Bei „Poor Metabolizern“ (schlechte Metabolisierer) kann die Konkurrenz zwischen dem Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel um das CYP P-450-2C19 die Situation, dass zu wenig Clopidogrel in die aktive Form überführt wird, zusätzlich verschärfen.[15] [16] [17]

Entwicklung und Vermarktung

Clopidogrel wurde nach Ticlopidin (Markteintritt 1993) als dessen Strukturvariante gemeinsam von Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb entwickelt, es unterscheidet sich durch eine Methylformiat-Seitenkette von diesem. Als Clopidogrel-haltige Arzneimittel kamen erstmals 1998 Plavix bzw. Iscover auf den Markt, die zu den ersten zählen, die über das 1995 eingeführte zentrale Zulassungsverfahren EU-weit zugelassen wurden.

Nachdem in Deutschland bereits im Mai 2008 die ersten Zulassungen für Clopidogrel-haltige Generika erteilt wurden, hatte der Erstanbieter Sanofi-Aventis per Rechtsmittel vergeblich versucht, deren Markteinführung zu verhindern, weil er den neuen Anbietern und der Zulassungsbehörde einen Verstoß gegen den arzneimittelrechtlich zugestandenen 10-jährigen Unterlagenschutz (der im Juli 2008 endete) auf das Dossier des Originalprodukts unterstellte. Allerdings hatten die neuen Präparate die arzneimittelrechtliche Vermarktungserlaubnis nicht über eine auf die klinischen Daten des Erstanbieters bezugnehmende Zulassung erhalten, sondern über das Verfahren der Neuzulassung, wobei allerdings lediglich eine in Indien erstellte Vergleichsstudie mit 46 Probanden von Clopidogrelbesilat mit Clopidogrelhydrogensulfat vorgelegt wurde[18]. Der frühe Marktzugang war brisant vor dem Hintergrund, dass Plavix das Arzneimittel mit dem weltweit zweitgrößten Umsatz darstellt. Die neu zugelassenen Präparate waren anfangs rund ein Fünftel billiger als die Originalpäparate.

Während Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb Clopidogrel in Form seines Hydrogensulfat-Salz in Iscover bzw. Plavix einsetzen, enthalten die Generika andere Salze. Patentrechte der Erstanbieter sind dadurch nicht verletzt. Belege für unterschiedliche Wirksamkeit gibt es nicht. [19]

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb entwickelte ferner ein Mittel bestehend aus der fixen Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 oder 100 mg Acetylsalicylsäure, das die kombinierte Erhaltungstherapie (siehe Anwendungsgebiete) mit einer einzigen Tablette ermöglicht.[20][21]

Kosten-Nutzen-Vergleich

Clopidogrel 75 mg ist mit ca. 247,- € pro 100 Tabletten als Originalpräparat etwa 80 mal so teuer und als Generikum mit ca. 180,- € etwa 60 mal so teuer wie ASS 100 mg (als Generikum ca. 3,- € je 100 Tabletten) (Stand 09/2009).

Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) untersuchte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), ob dieser 60 bis 80-fach höhere Preis gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) gerechtfertigt ist oder ob dieses Präparat keinen überlegenen Nutzen gegenüber einer Behandlung mit ASS besitzt. Im am 30. Juni 2006 veröffentlichten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Schluss: Die Langzeittherapie mit Clopidogrel (Monotherapie) hat im Vergleich zu einer Behandlung mit ASS bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembolische Ereignisse. Jedoch, so der Bericht weiter, liege für eine Reduzierung der Gesamtsterblichkeit kein Nachweis vor. [22]

Einzelnachweise

  1. a b c d The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 403, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. DrugBank.
  3. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Iscover der Europäischen Arzneimittelagentur, 24. Oktober 2006.
  4. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Clopidogrel ratiopharm der Europäischen Arzneimittelagentur, 16. Oktober 2009.
  5. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Clopidogrel DURA der Europäischen Arzneimittelagentur, 14. Oktober 2009.
  6. a b Datenblatt (±) Clopidogrel hydrogensulfate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 25. Mai 2011.
  7. a b Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Korting: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 512.
  8. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernhard Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs. Kompl. überarb. 5. Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2009 (Originaltitel: Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen, Patente, Anwendungen.), ISBN 978-3-13-558405-8, S. 526−528, LCCN 2009-417941, DNB 989316424, OCLC 301812254 (1.722 Seiten; engl. Ausgabe basiert auf der nicht weiter aktualisierten neubearb. u. erw. 2. dt. Aufl. von 1995, ISBN 978-3-13-558402-7).
  9. Yusuf S. et al., Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-Segment elevation, N Engl J Med 2001; 345(7): 494-502; PCI CURE, Mehta S. et al. Effects of pretreatment with clopidogreland aspirin followed by long-term therapy in patientsundergoing percutaneous coronary intervention:the PCI-CURE study. The Lancet 2001; 358: 527-533.PubMedund CLARITY, Sabatine, M.S. et al., Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation, N Engl J Med2005; 352: 1179-1189.
  10. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Leitlinien.
  11. Clopidogrel plus Acetylsalicylsäure bei akutem Koronarsyndrom.
  12. Produktinformation Iscover®, Stand September 2009, auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur.
  13. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al.: Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. In: N Engl J Med. Oktober 2010. doi:10.1056/NEJMoa1007964. PMID 20925534..
  14. Larry Husten: ESC: TIMI study offers reassurance on concominant use of PPIs and antiplatelets, CardioBrief 31. August 2009.
  15. Gilard M, et al.:Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256–260, PMID 18206732.
  16. New study: A common class of GI medications reduce protection against heart attack in patients taking widely prescribed cardiovascular drug Medco Health Solutions, 11. November 2008.
  17. FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug, Safety Announcement, U.S. Food and Drug Administration, 12. März 2010.
  18. Assessment Report for Clopidogrel Acino, Europäische Arzneimittelagentur, 2008.
  19. Baumgärtel,C., Clopidogrel Generika, WGKK, Christoph Baumgärtel.
  20. DuoCover: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur, 31. März 2010.
  21. DuoPlavin: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur, 31. März 2010.
  22. Abschlussbericht Clopidogrel versus ASS in der Sekundaerprophylaxe.pdf IQWiG. Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen. Abschlussbericht A04/01A. Köln: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Juni 2006.

Handelsnamen

Monopräparate
  • 75 mg: Plavix, Iscover (EU), Clogombix (A), diverse Generika
  • 300 mg: Plavix (EU), Iscover (EU)
Kombinationsarzneimittel
  • 75 mg Clopidogrel + 75 mg oder 100 mg Acetylsalicylsäure: DuoPlavin (EU), DuoCover (EU)
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