Mitoxantron

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Mitoxantron
Andere Namen	1,4-Dihydroxy-5,8-bis- [2-(2-hydroxyethylamino)-ethylamino]- anthracen-9,10-dion (IUPAC)
Summenformel	C22H28N4O6
CAS-Nummer	65271-80-9 70476-82-3 (Dihydrochlorid)
PubChem	4212
ATC-Code	L01DB07
DrugBank	APRD00371
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antibiotika mit zytostatischer Wirkung
Wirkmechanismus	Topoisomerase II-Inhibitor
Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse	444,48 g·mol−1
Schmelzpunkt	160−162 °C [1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2] Gefahr H- und P-Sätze H: 360 EUH: keine EUH-Sätze P: 201-​308+313 [2] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [2] T Giftig R- und S-Sätze R: 46-61 S: 53-36/37/39-45
LD50	6,6 mg·kg−1 (Maus, i.v.) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Mitoxantron ist ein zytostatisch wirksamer Arzneistoff. Es wird für die Krebs-Therapie und zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt.

Herkunft und Herstellung

Mitoxantron ist ein zytotoxisches Antibiotikum der Anthracenedion-Gruppe.

Wirkungsmechanismus

Mitoxantron lagert sich der DNA durch Wasserstoffbrückenbildung an (Interkalation). Nachfolgend verursacht Mitoxantron Quervernetzungen und Strangbrüche der DNA. Zusätzlich behindert Mitoxantron die Bildung von RNA und hemmt die Topoisomerase II stark, welche für die Entspiralisierung und Reparatur beschädigter DNA verantwortlich ist. Mitoxantron wirkt durch die Mechanismen zytotoxisch (zellgiftig) auf teilende und ruhende Zellen, was eine Wirksamkeit in Unabhängigkeit vom Zellzyklus bedeutet.

Die Wirkungen von Mitoxantron führen zu einer Hemmung des Wachstums von T-, B-Lymphozyten und Makrophagen. Bei letzteren wird die Präsentation von Antigenen sowie die Sekretion von Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-2 unterdrückt.

Obwohl Mitoxantron mit den Anthrazyklin-Antibiotika Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und Epirubicin strukturell verwandt ist, kann es im Gegensatz zu diesen keine Chinon-artigen freien Radikale erzeugen

Pharmakokinetik

• Bioverfügbarkeit: 100 %, da ausschließlich intravenös verabreicht
• Proteinbindung: 78 %
• Verteilungsvolumen: 1875–2248 l/m²
• Plasmahalbwertszeit: α-Phase 0,14 h; β-Phase 3,1 h; γ-Phase 36–215 h

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron entspricht einem 3-Kompartiment-Modell (3 Phasen-Modell: alpha-, beta- und gamma-Phase).

Aufnahme und Bioverfügbarkeit

Die Gewebeverteilung von Mitoxantron nach einer einzelnen intravenösen Gabe ist sehr hoch. Das Verteilungsvolumen beträgt über 1000 L/m². Die Gewebekonzentrationen von Mitoxantron übertreffen die Konzentrationen im Plasma während der gamma-Phase. Bei Patienten mit einer Dosis von 15-90 mg/m² besteht ein lineares Verhältnis zwischen der Dosis und der Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under curve, AUC).

Verstoffwechselung (Metabolismus)

Mitoxantron wird nicht über die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 verstoffwechselt. Mitoxantron ist jedoch ein schwacher Induktor des Cytochrom P450-Enzyms 2E1.

Ausscheidung (Elimination)

Die mittlere Halbwertzeit für Mitoxantron beträgt 6-12 Minuten in der alpha-Phase, 1,1-3,1 Stunden in der beta-Phase und 23-215 Stunden (Median 75 Stunden) in der gamma-Phase (auch terminale Eliminationshalbwertzeit). Ausgeschieden wird Mitoxantron über den Urin und Stuhl als unveränderte Substanz oder inaktive Metaboliten: 11 % einer Dosis von Mitoxantron wurden innerhalb von 5 Tagen über den Urin, 25 % über den Stuhl ausgeschieden. 65 % der im Urin nachweisbaren Substanz bestand aus unverändertem Mitoxantron, die verbleibenden 35 % bestanden aus Monocarboxyl- und Dicarboxylderivaten und Glukuronidkonjugaten.

Anwendungsgebiete

Mitoxantron wird sowohl als Zytostatikum in der Behandlung von Krebserkrankungen wie auch als Immunsuppressivum in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt.

Erwachsene

• Akute myeloische Leukämie (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere was die Knochenmarktoxizität anbetrifft.

• Multiple Sklerose (MS): Mitoxantron wird in Therapie der sekundär chronischen MS sowie gegen schubförmige MS mit rascher Progredienz eingesetzt. In Studien konnte gezeigt werden, dass Mitoxantron die Schubrate signifikant senkt. Darüber hinaus wird die Krankheitprogression sowohl bei schubförmigem als auch bei sekundär chronischem Verlauf um etwa 30 % gebremst.

• Mammakarzinom (metastasiert)

• Prostatakarzinom (fortgeschritten)

• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Kinder und Jugendliche

• Akute myeloische Leukämie (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere was die Knochenmarktoxizität anbetrifft.

• Multiple Sklerose (MS): Der Einsatz von Mitoxantron bei der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter erfolgt nach den Erfahrungen im Erwachsenenalter. Die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen mit Multipler Sklerose ist trotz bestehender Vorerfahrungen experimentell - eine Zulassung für diese Indikation bei Kindern und Jugendlichen besteht nicht.

Dosis und Verabreichung

Mitoxantron wird intravenös als Infusion verabreicht. Als Begleitmedikation gegen eventuell auftretende Übelkeit wird zuvor z. B. Ondansetron ebenfalls intravenös verabreicht.

Erwachsene

• Multiple Sklerose (MS): 5-12 mg/m² Körperoberfläche (KOF) pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Einzeldosen werden alle 12 Wochen wiederholt. Die Dauer der Therapie wird durch die kumulative Maximaldosis auf 24-36 Monate oder alternativ 120-140 mg/m² KOF begrenzt. Eine frühere Begrenzung des Herstellers auf die kumulative Gesamtdosis von 100 mg/m² KOF wurde nach Intervention durch die Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) aufgehoben.

• Akute myeloische Leukämie (AML): 12 mg/m² KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).

Kinder und Jugendliche

• Multiple Sklerose (MS). 5-12 mg/m² KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Einzeldosen werden alle 6-12 Wochen wiederholt. Die Dauer der Therapie wird durch die kumulative Maximaldosis auf 24-36 Monate oder alternativ 96 mg/m² KOF begrenzt.

• Akute myeloische Leukämie (AML). 12 mg/m² KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).f

Bei Patienten mit Down-Syndrom und AML erfolgt eine Dosisreduktion: 8 mg/m² KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).

Nebenwirkungen

Unter der Gabe von Mitoxantron kommt es häufig zu

• Übelkeit und Erbrechen
• Appetitverlust (Anorexie)
• Haarausfall (Alopezie)
• Schleimhautschädigung (Mukositis).
• Knochenmarktoxizität: Mitoxantron hat eine deutlich toxische Wirkung auf das Knochenmark, aus der eine Anämie, Thrombopenie und Leukopenie resultieren kann. Zehn Tage nach Mitoxantron-Gabe ist der Nadir (Tiefpunkt) der Blutkörperchenzahlen erreicht, nach 21 Tagen erfolgt in der Regel die Erholung des Knochenmarks (und auch des Blutbildes). In Abhängigkeit von der Kombination mit anderen Zytostatika (Beispiel Cytarabin) kann diese Nebenwirkung verstärkt vorkommen oder länger anhalten.
• Infektionen infolge der Leukopenie und Neutropenie (beispielsweise in Form von Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen)
• Kardiotoxizität (Herzschädigung): Mitoxantron besitzt wie die strukturverwandten Anthrazykline eine signifikant kardiotoxische Wirkung. Zum einen können zeitweilige (umkehrbare) Herzrhythmusstörungen auftreten. Zum anderen und deutlich schwerwiegender ist das Auftreten eines Mitoxantron-bedingten toxischen Kardiomyopathie (Herzmuskelschaden). Dieser führt zumeist zu einer irreversiblen Herzinsuffizienz, die bisweilen eine Herztransplantation erforderlich macht. Als Sicherheitsmaßnahme zur Früherkennung von Herzmuskelschäden ist daher die regelmäßige Durchführung von Echokardiographien (Herzultraschall), mindestens einmal jährlich, dringend empfehlenswert. Außerdem gibt es eine kumulative Gesamtdosis, die nicht überschritten werden sollte. Bei Patienten mit bekannten Herzerkrankungen sollte die Substanz nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
• Lokal reizend: Wenn Mitoxantron versehentlich neben die Vene (paravasal) appliziert wird, kommt es zu einer schmerzhaften Gewebereizung mit nur langsam verblassender blauer Hautverfärbung.
• Als Folge der Behandlung mit Mitoxantron insbesondere in Kombination mit Etoposid und Teniposid kann eine therapieassoziierte Leukämien (Sekundärleukämie als Sekundrämalignom) auftreten. Diese kommt bei 0,05 % - 0,1 % der mit Mitoxantron behandelten Patienten vor.

Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen

Absolute Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Mitoxantron
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Vorliegende schwere Myelosuppression
• Intrathekale Anwendung
• Mitoxantron ist nicht angezeigt zur intraarteriellen Injektion

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Herzinsuffizienz
• Infektionen sollten vor der Behandlung mit Mitoxantron behandelt werden
• Impfungen mit Lebendimpfstoff wird generell nicht empfohlen
• Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann die Elimination vermindert sein, Mitoxantron soll bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.^[4]

Kosten

Die Kosten für eine Infusion mit Mitoxantron sind je nach Statur des Patienten und der Dosierung unterschiedlich. Die Kosten für 12 mg des Medikaments Ralenova^® belaufen sich auf etwa 200 EUR.

Handelsnamen

Monopräparate

Ebexantron (A), Haemato-tron (D), Novantron (D, A, CH), Onkotrone (D), Ralenova (D), diverse Generika (D, A, CH)

Einzelnachweise

1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1073, ISBN 978-0-911910-00-1.
2. ↑ ^{a b c} Datenblatt Mitoxantrone dihydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011.
3. ↑ Mitoxantron bei ChemIDplus.
4. ↑ Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Mitoxantron-GRY^® – GRY-Pharma GmbH.

Weblinks

• Monographie der British Columbia Cancer Agency Stand: 1. Dezember 2002. Frei zugänglich.
• US-amerikanische Packungsbeilage Mitoxantron Stand: 13. Oktober 2000. Frei zugänglich.

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