Venlafaxin

Strukturformel
(R)-Venlafaxin (links) und (S)-Venlafaxin (rechts) Stereoisomere
Allgemeines
Freiname	Venlafaxin
Andere Namen	IUPAC: (RS)-1-[2-Dimethylamino -1-(4-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexan-1-ol (±)-(RS)-1-[2-Dimethylamino -1-(4-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexan-1-ol rac-1-[2-Dimethylamino -1-(4-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexan-1-ol DL-1-[2-Dimethylamino -1-(4-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexan-1-ol Latein: Venlafaxinum
Summenformel	C17H27NO2
CAS-Nummer	93413-69-5 (Venlafaxin) 99300-78-4 (Venlafaxin·Hydrochlorid)
PubChem	5656
ATC-Code	N06AX16
DrugBank	APRD00125
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver (HCl-Salz) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	277,40 g·mol−1
Schmelzpunkt	215–217 °C (Venlafaxin·Hydrochlorid) [2]
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser und Methanol, löslich in absolutem Ethanol, schwer löslich bis praktisch unlöslich in Aceton (Venlafaxin·Hydrochlorid) [1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3] Hydrochlorid Achtung H- und P-Sätze H: 319 EUH: keine EUH-Sätze P: 305+351+338 [3] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3] Xi Reizend Venlafaxin-Hydrochlorid R- und S-Sätze R: 36 S: 26
LD50	405 mg·kg−1 (HCl-Salz, Maus p.o.) [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Venlafaxin ist ein Arzneistoff, der in der Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen verwendet wird. Chemisch handelt es sich um ein Phenylethylamin-Derivat, das als selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) seine Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet.

Wirkprofil

Venlafaxin vermindert die Rückaufnahme (Re-Uptake) von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel an bestimmten Synapsen im Gehirn. Das dadurch vermehrte Angebot dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt soll die Linderung der depressiven Symptome bewirken.

Venlafaxin hemmt den Serotonin-Transporter mit etwa 30-facher Affinität im Vergleich zum Noradrenalin-Transporter und hemmt außerdem die Dopamin-Wiederaufnahme, wenn auch sehr schwach. In der Praxis bedeutet dies, dass Venlafaxin in niedrigen Dosierungen eher einem SSRI gleicht und seine noradrenerge Komponente erst ab höheren Dosierungen zum Tragen kommt.^[4]

Die absolute Bioverfügbarkeit von Venlafaxin liegt bei 40 % bis 45 %, was an der erheblichen Metabolisierung in der Leber liegt. Venlafaxin wird primär über das CYP2D6 zum aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin metabolisiert, in weit geringerem Umfang über das CYP3A4 zum weniger aktiven Nebenmetaboliten N-Desmethylvenlafaxin. Die Ausscheidung erfolgt vor allem über die Nieren (renal). Die Halbwertszeiten betragen 5 Stunden für Venlafaxin und 11 Stunden für O-Desmethylvenlafaxin.^[5]

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin werden bei rasch freisetzenden Tabletten oder Kapseln innerhalb von 2 bzw. 3 Stunden und bei verzögert freisetzenden (retardierten) Formen innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht.

Indikationen

Venlafaxin-haltige Arzneimittel sind angezeigt zur Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen wie der generalisierten Angststörung, der sozialen Angststörung (soziale Phobie) und der Panikstörung (mit oder ohne Agoraphobie). Auch ist Venlafaxin angezeigt zur Erhaltungstherapie zur Verhinderung eines Rückfalls (Rezidivprophylaxe) oder des Wiederauftretens von neuen depressiven Erkrankungen. Weiterhin wird es im Rahmen des Off-Label-Use zur Behandlung der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt.^[6]

Unerwünschte Wirkungen

Zu Beginn der Einnahme treten als Nebenwirkungen oft Magen-Darm-Beschwerden auf; es kommt häufig zu vermehrter Unruhe und diffusen Angstzuständen. Psychotische Reaktionen sind beschrieben, eventuell als Folge der dopaminergen Wirkung. Vermehrte (Nacht-)Schweißbildung, Blutdruckerhöhung und Herzbeschwerden sind ebenfalls möglich. Übelkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung (mehr als 10 % der Patienten); unter anderem Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Schwindel, Schlaflosigkeit, Nervosität, Zähneknirschen, Zittern und Sehstörungen sind häufig (1–10 % der Patienten). Weiterhin kann es zu Benommenheit und Müdigkeit kommen. Venlafaxin löst sehr häufig sexuelle Funktionsstörungen aus und kann die Libido vermindern.^[7][8]

Suizidalität

Venlafaxin kann bei unter 25jährigen Anwendern die Selbstmordneigung (Suizidalität) im Vergleich zur Einnahme von Scheinmedikamenten (Placebo) um den Faktor 5 steigern. Das geht aus einer Analyse der US-Aufsichtsbehörde FDA hervor, die alle Daten aus klinischen Studien mit Venlafaxin berücksichtigte – sowohl aus veröffentlichten und unveröffentlichten (vom Hersteller zurückgehaltenen) Untersuchungen.^[9] Eine Erklärung dafür ist die von Patienten berichtete Verflachung der Gefühlstiefe, welche zur Unterdrückung der Todesangst führen kann. Eine weitere, eher von Ärzten ins Feld geführte Erklärung ist die Antriebssteigerung, welche das Medikament bewirken soll. Dies kann ihrer Meinung nach bei Patienten mit Suizidgedanken dazu führen, dass diese ihre Pläne ausführen. Denkbar ist, dass bei manchen Patienten beide Aspekte zum Tragen kommen und hierdurch die Schwelle zum Suizidentschluss so weit gesenkt wird, dass es in diesen Fällen zum Suizid kommt, weshalb Patienten mit Suizidgedanken besonders beobachtet werden sollten.

Konsequenzen

Wegen des besonderen Suizidrisikos und der im Vergleich zu anderen Antidepressiva höheren Toxizität sollte Venlafaxin nach Ansicht einiger Experten nicht mehr zur Erstbehandlung der Depression verwendet werden.^[10] In Großbritannien wurde die Leitlinie zur Depressionsbehandlung überarbeitet, um den besonderen Risiken von Venlafaxin Rechnung zu tragen.^[11] In Deutschland wurde über ein Stufenplanverfahren die Aufnahme eines entsprechenden Warnhinweises in die Produktinformation verpflichtend.^[12]

Darreichungsformen

Venlafaxin wird peroral verabreicht, es gibt Tabletten oder Kapseln zu 37,5 mg und 75 mg oder auch sog. Retardformulierungen zu 37,5 mg, 75 mg, 150 mg und 225 mg, die den Arzneistoff verzögert abgeben. Wegen des selteneren Auftretens der Magen-Darm-Beschwerden wird in Deutschland überwiegend die Retardform verordnet. Für die Herstellung der Arzneiformulierungen wird das Venlafaxin als Hydrochlorid eingesetzt.

Rechtzeitig vor dem Patentablauf von Venlafaxin versuchte der Hersteller Wyeth eine neue Darreichungsform auf den Markt zu bringen und stellte im September 2007 einen EU-weiten (zentralen) Zulassungsantrag für Desvenlafaxin (das ist der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin). Die europäische Behörde hatte jedoch Bedenken, da die Wirksamkeit von Desvenlafaxin nicht überzeugend dargelegt werden konnte. Im Vergleich zur Muttersubstanz Venlafaxin scheint Desvenlafaxin weniger wirksam zu sein, aber keinen Vorteil im Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit zu bieten. Außerdem erachtete das wissenschaftliche Gremium (CHMP) die Daten zur Kurzzeit- und Langzeitwirkung von Desvenlafaxin als unzureichend. Wyeth zog daraufhin den Antrag zurück.^[13]

In den USA hingegen ist Desvenlafaxin als Pristiq am Markt.^[14]

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Patientinnen sollten ihrem Arzt mitteilen, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Venlafaxin darf während der Schwangerschaft nur bei zwingenden Indikationen und ausschließlich auf Verschreibung des Arztes verwendet werden. Folgende Symptome können bei Neugeborenen, deren Mütter in den späten Stadien der Schwangerschaft Venlafaxin erhalten hatten, sofort oder kurz nach der Geburt auftreten: Ess- und Schlafstörungen, Atmungsschwierigkeiten, Krampfanfälle, Schwierigkeiten bei der Regelung der Körpertemperatur, niedriger Blutzuckerspiegel, Zittern, angespannte oder übermäßig entspannte Muskulatur, Erbrechen, Reizbarkeit und ständiges Weinen. Falls ein Neugeborenes irgendeines dieser Symptome aufweist, muss der Arzt kontaktiert werden.

In einer Beobachtungsstudie (gestillte Kinder von Müttern die mit Venlafaxin therapiert wurden) zeigte keines der untersuchten Kinder Symptome, die auf das Medikament zurückgeführt werden konnten. Die relative Dosis beträgt 6-8% einschließlich des Hauptmetaboliten Desmethylvenlafaxin. Im Serum gestillter Kinder konnte lediglich der Metabolit nachgewiesen werden

Aktuell scheint bei mütterlicher Monotherapie mit Venlafaxin Stillen bei guter Beobachtung des Kindes akzeptabel. Die Entscheidung für oder gegen das Stillen muss individuell getroffen werden.^[15]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Unter Behandlung mit Venlafaxin kann, wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, das so genannte Serotonin-Syndrom auftreten. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn andere Substanzen eingenommen werden, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können. Dazu gehören zum Beispiel Johanniskraut, Lithium, Triptane, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Sibutramin und Tramadol. Venlafaxin darf nicht gemeinsam mit irreversiblen und sollte nicht gemeinsam mit reversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) eingenommen werden. Bei einem Medikationswechsel ist ein ausreichend langes therapiefreies Intervall einzuhalten. Auch die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit CYP3A4-Inhibitoren, wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin, kann den Venlafaxinspiegel erhöhen.

Venlafaxin kann die AUC von Haloperidol, Risperidon und Metoprolol erhöhen. Die AUC von Indinavir ist bei gleichzeitiger Einnahme von Venlafaxin vermindert. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist nicht bekannt.^[16]

Absetzsyndrom

→ Hauptartikel: SSRI Discontinuation Syndrome

Es wird empfohlen, die Dosis von Venlafaxin schrittweise herabzusetzen und den Patienten zu überwachen. Die Frequenz der Symptome ist abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer und vom individuellen Patienten. Im Zusammenhang mit abruptem Absetzen, Dosisreduktion oder Ausschleichen der Behandlung wurde über folgende Symptome berichtet: Stromschlagartige Impulse im Kopf, Appetitlosigkeit (Anorexie), Angstgefühle, Bewegungsdrang (Agitiertheit), Verwirrung, Durchfall (Diarrhoe), Benommenheit, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypomanie, Schlaflosigkeit oder andere Schlafstörungen, Nervosität, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwitzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Zittern (Tremor), Albträume, Schwäche, Hyperakusis, Geschmacksveränderungen, verzerrtes Sehen, Verwirrtheit (Konfusion), Ich-Störungen (Depersonalisation), Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnideen und verzerrte Wahrnehmung. Solche Entzugssymptome wurden bis 2 Monate nach Absetzen von Venlafaxin beobachtet. Es wird aus diesem Grund empfohlen, die Behandlung ausschleichend zu beenden. Schlagzeilen machte der Wirkstoff auch durch das Medikament Efexor, dessen Absetzerscheinungen vom britischen Sänger Robbie Williams als "schrecklich" bezeichnet wurden.^[17]

Chemie

Stereoisomerie

Venlafaxin ist chiral und enthält ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere), wobei aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser und zugleich meist nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre.

Herstellung

Zur Synthese von racemischem Venlafaxin geht man von Cyclohexanon und 4-Methoxyphenylacetonitril aus.^[18]

Die durch Deprotonierung des Nitrils in der α-Stellung und einer aldolartigen Reaktion wird der Nitrilalkohol erhalten. Die katalytische Hydrierung liefert den Aminoalkohol. Der Wirkstoff wird schließlich durch eine Dimethylierung in einer Leuckart-Wallach-Reaktion erhalten.

Synthese von (RS)-Venlafaxin

Struktur-Wirkungsbeziehungen

Ein originelles Analogon ist das (R)-Sila-Venlafaxin, welches keine Aktivität mehr am SERT aufweist, sie am NAT bewahrt und antiemetisch wirkt.^[19]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.8, 2006.
2. ↑ ^{a b} Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.1. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008.
3. ↑ ^{a b c} Datenblatt Venlafaxine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 25. April 2011.
4. ↑ S. Stahl et al. SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants. CNS Spectr. 2005; 10 (9): 732 – 47
5. ↑ E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X
6. ↑ Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Therapie neuropathischer Schmerzen, Stand 2008 (PDF-Datei)
7. ↑ Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. J Clin Psychiatry 2001;62 Suppl 3:10–21; PMID 11229449.
8. ↑ Antidepressants and sexual dysfunction. Acta Psychiatrica Scandinavica 114 (6), 384–397.
9. ↑ Clinical Review: Relationship between Antidepressant Drugs and Suicidality in Adults. FDA, 5. Dezember 2006 (PDF, 2 MB).
10. ↑ BMJ 2007;334:215.
11. ↑ NICE - Consultation: Amendment to clinical guideline on depression (clinical guideline 23).
12. ↑ Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ( BfArM): Antidepressiva: Suizidalität junge Erwachsene.
13. ↑ Withdrawal EPAR Desvenlafaxin (Ellefore).
14. ↑ FDA Pristiq.
15. ↑ [1] Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie. Abgerufen am 15. Juli 2011.
16. ↑ Deutsche Fachinformation: Trevilor retard, Stand: Mai 2007.
17. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Efexor; Stand der Informationen: Juli 2005.
18. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
19. ↑ Showell GA, Barnes MJ, Daiss JO, et al: (R)-sila-venlafaxine: a selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of emesis. In: Bioorg. Med. Chem. Lett.. 16, Nr. 9, 2006, S. 2555–8. doi:10.1016/j.bmcl.2005.12.062. PMID 16513343.

Handelsnamen

Efectin (A, PL), Efexor (CH, DK, ES, FI, IT, NL, S, UK), Effexor (CDN, F, USA), Trevilor (D), zahlreiche Generika

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