Sertralin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Sertralin
Andere Namen	(1S,4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro- N-methyl-1-naphthylamin
Summenformel	C17H17Cl2N (Sertralin) C17H17Cl2N·HCl (Sertralin·Hydrochlorid)
CAS-Nummer	79617-96-2 (Sertralin) 79559-97-0 (Sertralin·Hydrochlorid)
PubChem	68617
ATC-Code	N06AB06
DrugBank	DB01104
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Selektiver-Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	306,23 g·mol−1 (Sertralin) 342,69 g·mol−1 (Sertralin·Hydrochlorid)
Schmelzpunkt	290–291 °C (Sertralin) [1] 243–245 °C (Sertralin·Hydrochlorid) [2]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3] Hydrochlorid keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze EUH: keine EUH-Sätze P: keine P-Sätze EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3] keine Gefahrensymbole Sertralin-Hydrochlorid R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: 22-24/25
LD50	336 mg·kg−1 (HCl, Maus, p.o., LDLo) [4] 500 mg·kg−1 (HCl, Maus, p.o., LD50) [2] 840 mg·kg−1 (HCl, Ratte, p.o., LDLo) [4] 2,857 mg·kg−1 (HCl, Mann, p.o., TDLo)[5] 7 mg·kg−1 (HCl, Frau, p. o., TDLo) [6]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Sertralin ist eine polycyclische chemische Verbindung, die zu den Halogenaromaten und Aminen zählt. In der Medizin wird sie als Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) eingesetzt. Sertralin findet unter anderem als Antidepressivum bei Depressionen sowie bei Angststörungen, posttraumatischer Belastungsstörung und Zwangsstörungen Verwendung.

Wirkung

Sertralin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der zu einer Erhöhung der Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt im Zentralnervensystem führt. Weitere Wirkmechanismen sind so schwach, dass sie vernachlässigt werden können (Dopamin-Wiederaufnahmehemmer mit ein Prozent seiner SSRI-Potenz; Antagonist am Sigma-1-Rezeptor mit fünf Prozent seiner SSRI-Potenz; α1-Adrenozeptorantagonist mit ein bis zehn Prozent seiner SSRI-Potenz). Sertralin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[7]

Sertralin wirkt bereits bei der ersten Einnahme antriebssteigernd, nach etwa sieben Tagen setzt die stimmungsaufhellende Wirkung ein, dieser Effekt baut sich dann während der danach folgenden 7–21 Tagen aus. In seltenen Fällen wurde bereits nach dem ersten Tag der Einnahme über einen die Stimmung aufhellenden Effekt berichtet.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt circa 23 bis 26 Stunden. Sertralin wird über die Niere ausgeschieden. Die Einnahme von Sertralin sollte nach Möglichkeit am Morgen erfolgen, da das Medikament antriebssteigernd wirkt. Die Einnahme ist nicht von den Mahlzeiten abhängig.

Im Jahre 2009 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) den Indikationsbereich von Sertralin deutlich erweitert.

Indikation: Depressionen

Patienten mit schwerer Depression konnten mit Sertralin erfolgreich behandelt werden.^[8] Bei der Behandlung der Dysthymie ist Sertralin dem Placebo überlegen.^{[9][10][11][12]} Dies gilt auch für die Langzeitbehandlung.^[13] Bei der Behandlung der von Zwängen begleiteten Depression ist Sertralin wirksamer als Desipramin.^[14] Bei Patienten mit komorbider Panikstörung war Sertralin so wirkungsvoll wie Imipramin, hatte aber weniger Nebenwirkungen.^[15] Die Beurteilung der Wirksamkeit wird jedoch durch nicht veröffentlichte Negativ-Studien erschwert.^[16]

Indikation: Zwangserkrankungen

Bei der Behandlung von Zwangserkrankungen ist Sertralin sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern wirksamer als der Placebo.^{[17][18][19][20][21]} Sertralin war bei der Behandlung von Zwängen wirksamer als Fluoxetin,^[22] jedoch weniger wirksam als Clomipramin.^[20] Sertralin ist zur Langzeitbehandlung bei Zwangserkrankungen geeignet.^[23][24]

Indikation: Panikstörung

Bei der Behandlung von Panikstörungen ist Sertralin besser wirksam als ein Placebo.^[25][26] Es ist sowohl bei Patienten mit als auch bei Patienten ohne Agoraphobie wirksam.^[27]

Indikation: Soziale Phobie

Sertralin kann erfolgreich zur Behandlung der Sozialen Phobie eingesetzt werden.^[28] Bei der Behandlung der sozialen Phobie mit Sertralin kann es sechs bis zwölf Wochen dauern, bis sich ein Behandlungserfolg einstellt.^[29] Bei Patienten, die erst im Erwachsenenalter erkrankten, ist die Wirksamkeit höher als bei anderen Patienten.^[30]

Indikation: Posttraumatische Belastungsstörung

Sertralin ist bei der Behandlung der Posttraumatischen Belastungsstörung (kurz: PTBS) bei Zivilisten wirksamer als der Placebo.^[31][32] Teilweise tritt der Behandlungserfolg erst nach der zwölften Woche ein. Patienten, deren Zustand sich in der zwölften Woche noch nicht gebessert hatte, erfuhren in 54 % der Fälle bis zur 24. Behandlungswoche eine Besserung der Beschwerden.^[32] Je gravierender die Symptome, desto länger dauerte es, bis die Patienten auf die Behandlung ansprachen.^[33] Eine Studie bei Kriegsveteranen lässt vermuten, dass Sertralin auch bei diesen wirksam ist.^[34] Bei einer anderen Studie, die sich ebenfalls mit Kriegsveteranen beschäftigte, war Sertralin dem Placebo nicht überlegen.^[35] Während die Wirksamkeit von Sertralin bei Frauen mit PTBS gut belegt ist, ist sie für Männer mit PTBS weniger gut belegt.^[36]

Nebenwirkungen

Häufig können unter Sertralin zentralnervöse Störungen, wie Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit und Schwindel, Störungen des Magen-Darm-Systems, wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, sowie Störungen des vegetativen Nervensystems, wie Mundtrockenheit, beobachtet werden. Auch erweiterte Pupillen, Sehstörungen und sexuelle Funktionsstörungen zählen zu den häufigen Nebenwirkungen.

Es kommt ebenfalls häufig zu Herzklopfen und Schmerzen in der Brust, weitere Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem wurden im Vergleich zu Trizyklischen Antidepressiva nur selten beobachtet.

Bei Patienten, die unter Manie (krankhafte Hochstimmung) oder Hypomanie (weniger starke Symptome) leiden oder gelitten haben, ist Vorsicht geboten. Bei 0,4 % der Testpatienten wurde über Manie/Hypomanie berichtet. Weiterhin kann es gelegentlich zu Euphorie, Halluzinationen oder depressiven Verstimmungen kommen.

Bei der Anwendung von Sertralin und anderen SSRI bei Kindern und Jugendlichen wurden in Studien suizidales Verhalten (Selbstmordgedanken und Selbstmordversuche) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggression, oppositionelles Verhalten und Zorn) beobachtet. Aggressionen, suizidales und feindseliges Verhalten können als Nebenwirkung auch bei Erwachsenen auftreten.

Eine seltene Nebenwirkung (sogenanntes Serotonin-Syndrom), welches besonders bei Kombination mit gewissen anderen zentralwirksamen Arzneimitteln (z. B. Migränemittel vom Triptan-Typ, Tryptophan, andere Arzneimittel gegen Depression wie Lithium, Präparate mit Johanniskraut) auftritt, äußert sich durch Bewusstseinstrübung, Muskelstarre, Muskelzittern, Zuckungen und Fieber. In diesem Falle muss sofort der Arzt informiert werden.

Wechselwirkungen

Die serotonerge Wirkung des Sertralin kann durch einen MAO-Hemmer bis zum lebensbedrohlichen Serotonin-Syndrom verstärkt werden. Daher stellt die gleichzeitige Anwendung mit irreversiblen MAO-Hemmern eine absolute Kontraindikation dar. Die gleichzeitige Anwendung mit reversiblen MAO-Hemmern, einschließlich dem Antibiotikum Linezolid, ist eine relative Kontraindikation und sollte vermieden werden. Bei einem Therapiewechsel wird eine ausreichend lange therapiefreie Phase (Auswaschphase) empfohlen.^[37]

Bei der gleichzeitigen Einnahme von weiteren serotoninergen Arzneistoffen, wie z. B. Triptane, konnten in einzelnen Fällen Symptome eines Serotonin-Syndroms beobachtet werden. Aus diesem Grund sollte auch die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneistoffen mit einer unmittelbaren oder mittelbaren Wirkung auf das Serotoninsystem, wie Tryptophan oder Johanniskraut gemieden werden.^[37]

Sertralin seinerseits kann die Wirkung des Antipsychotikums Pimozid potenzieren. Eine gleichzeitige Einnahme von Sertralin und Pimozid ist auf Grund von dessen geringer therapeutischen Breite kontraindiziert.^[37]

Auf den Konsum von Alkohol sollte während der Therapie verzichtet werden, wenngleich sich in Studien an gesunden Probanden keine Einschränkung der geistigen und psychomotorischen Fähigkeiten nach gleichzeitiger Gabe von Sertralin und Alkohol beobachten ließen. Die gleichzeitige Anwendung von Sertralin mit Lithium kann zu einer Zunahme dessen Arzneimittelnebenwirkungen, insbesondere Tremor, führen. Eine gleichzeitige Anwendung mit Phenytoin kann in einzelnen Fällen den Phenytoin-Plasmaspiegel erhöhen, während der Sertralinspiegel im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie erniedrigt ist. Die Funktion von Thrombozytenaggregationshemmer kann durch Sertralin gehemmt werden. Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) kann in seltenen Fällen beeinflusst werden.^[37]

Sertralin ist ein schwacher bis mäßiger Hemmer des Arzneistoffe verstoffwechselnden Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden, kann zu einer moderaten Erhöhung deren Plasmaspiegel führen. Eine klinische Relevanz können diese Interaktionen insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von hochdosiertem Sertralin mit Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite, beispielsweise Antiarrhythmika, wie Propafenon und Flecainid und trizyklischen Antidepressiva erreichen. Andere Isoenzyme, einschließlich CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2 werden durch Sertralin nicht in klinisch signifikanter Weise gehemmt. Der Cytochrom-P450-Inhibitor Cimetidin hingegen führt zu einer erheblichen Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.^[37]

Absetzsyndrom

→ Hauptartikel: SSRI Discontinuation Syndrome

Ein abruptes Absetzen von Sertralin kann zu Symptomen wie Agitation, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Parästhesien, Erregung, Angst, Konfusion, Tremor, Übelkeit und Schwitzen führen. Um dies zu vermeiden, wird ein Ausschleichen der Therapie empfohlen. Die beschriebenen Symptome sind nicht Zeichen einer Suchtentwicklung.^[38]

Schwangerschaft und Stillzeit

→ Hauptartikel: SSRI und Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollen Sertralin nur unter ausreichendem Konzeptionsschutz (Empfängnisverhütung) einnehmen.

Wenn eine Frau während der Schwangerschaft Sertralin einnimmt, so können Sertralin und sein Hauptmetabolit N-Desmethylsertralin im Nabelschnurblut nachgewiesen werden.^[39][40] Es wurden keine kontrollierten klinische Studien bei Schwangeren durchgeführt, die bestehende Datenlage liefert jedoch keine Hinweise darauf, dass Sertralin zu angeborenen Fehlbildungen führt. Bei stillenden Frauen treten Sertralin und N-Desmethylsertralin in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Auch wenn bislang keine gesundheitsschädlichen Wirkungen bei gestillten Säuglingen beobachtet wurden, können sie nicht ausgeschlossen werden.^[41]

Herstellung

Eine vielstufige Synthese für Sertralin, ausgehend von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und Benzol, ist in der Literatur beschrieben.^[42] Eine Synthese mit einer stereoselektiven Hydrierung einer Imin-Zwischenstufe beschreiben chinesische Autoren.^[43]

Toxikologie

Die Bestimmung der geringsten bekannten toxischen Dosis (TD_Lo) ergab beim Mann einen oralen Wert von 2,857 mg/kg,^[5] bei der Frau 7 mg/kg bei Gabe über zwei Wochen.^[6] Bei Mäusen und Ratten wurden letale Dosen von 336 mg/kg (Maus, oral, LD_Lo)^[4] und 840 mg/kg (Ratte, oral, LD_Lo) ^[4] ermittelt. Toxische Effekte waren Halluzinationen und andere Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen, Schweißausbrüche bei Männern,^[5] Kopfschmerzen, Veränderungen in Zähnen und Kiefer, Erregtheit bei Frauen.

Präklinik

Es konnte gezeigt werden, dass Sertralin über keine mutagene Wirkung verfügt. Bei Einnahme von niedrigen Dosen Sertralin bei trächtigen Ratten nahm die neonatale Überlebenswahrscheinlichkeit der Jungtiere ab. Eine ähnliche Wirkung konnte auch bei anderen Antidepressiva beobachtet werden.^[44] Diese lediglich innerhalb der ersten Tage nach der Geburt beobachtete erhöhte Sterblichkeit war nachweislich auf die Exposition gegenüber Sertralin nach dem 15. Tag der Trächtigkeit zurückzuführen. Nach Verabreichung von Sertralin an trächtige Ratten beobachtete Entwicklungsverzögerungen der Jungtiere wurden wahrscheinlich durch die Sertralinwirkung auf die Muttertiere verursacht und daher für die Risikoeinschätzung beim Menschen als nicht relevant angesehen.^[41]

Handelsnamen

Monopräparate:

• Adjuvin (A)
• Gladem (A)
• Tresleen (A)
• Zoloft (D, CH)
• Sertralin-Generika (A, D, CH)

Weblinks

 Commons: Sertralin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

1. ↑ Hermann Hager, Franz von Bruchhausen: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 5: Stoffe L–Z. Springer, 1999, ISBN 978-3-540-62646-6, S. 563–565
2. ↑ ^{a b} Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3. 3. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2009.
3. ↑ ^{a b} Datenblatt Sertraline hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011.
4. ↑ ^{a b c d} Drug and Chemical Toxicology. Vol. 21, S. 163, 1998.
5. ↑ ^{a b c} Shinkei Seishin Yakuri. Neuropsychopharmacology. Vol. 19, S. 395, 1997.
6. ↑ ^{a b} Journal of Clinical Psychiatry. Vol. 54, S. 432, 1993.
7. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
8. ↑ J. P. Lépine, J. Goger, C. Blashko, C. Probst, M. F. Moles, J. Kosolowski, B. Scharfetter, R. M. Lane (2000). "A double-blind study of the efficacy and safety of sertraline and clomipramine in outpatients with severe major depression". International Clinical Psychopharmacology 15 (5): 263–271; PMID 10993128.
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11. ↑ A. V. Ravindran, H. Anisman, Z. Merali, Y. Charbonneau, J. Telner, R. J. Bialik, A. Wiens, J. Ellis, J. Griffiths (1999). "Treatment of primary dysthymia with group cognitive therapy and pharmacotherapy: clinical symptoms and functional impairments". Am J Psychiatry 156 (10): 1608–1617; PMID 10518174.
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42. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
43. ↑ Fei Chen, Tianli Wang, Yanmei He, Ziyuan Ding, Zhiwei Li, Lijin Xu, und Qing-Hua Fan: Asymmetric Hydrogenation of N-Alkyl Ketimines with Phosphine-Free, Chiral, Cationic Ru-MsDPEN Catalysts, Chemistry - European Journal 17 (2011) 1109–1113, DOI: 10.1002/chem.201002846.
44. ↑ Schweizer Fachinformationen "Zoloft"; Stand: März 2009.

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