Proteinfehlfaltungserkrankung

Proteinfehlfaltungserkrankung

Als Proteinfehlfaltungserkrankungen, auch Proteinfaltungserkrankungen (engl. protein misfolding diseases oder protein misfolding disorders oder conformational diseases) genannt, bezeichnet man solche Erkrankungen, die durch falsche gefaltete Proteine verursacht werden. Die fehlgefalteten Proteine werden entweder in den Zellen eingelagert oder im Proteasom abgebaut. Im ersten Fall bilden sich dabei toxische Ablagerungen (Plaques), im zweiten tritt ein Funktionsverlust, bedingt durch einen Mangel des entsprechenden Proteins in der Zelle beziehungsweise im gesamten Organismus, ein. Beides kann über die Zeit für den Betroffenen pathologisch werden und abhängig vom betroffenen Protein zu unterschiedlichen Erkrankungen führen.

Inhaltsverzeichnis

Beschreibung

Schematische Darstellung der Proteinqualitätskontrolle im Endoplasmatischen Retikulum.
Das über einen Transportprotein in das ER eingeschleuste lineare ungefaltete Protein beginnt sich mit der Hilfe von Chaperonen (nicht eingezeichnet) zu falten. Wird es von der Proteinqualitätskontrolle als korrekt gefaltet erkannt, wird es per Vesikel aus dem ER ausgeschleust. Fehlgefaltete Proteine werden über ein Transportprotein in das Zytosol geschleust und dort in einem Proteasom in Fragmente zerlegt. Amorphe Aggregate können auch über Autophagozytose abgebaut werden.
Werden zu viele Moleküle wegen Fehlfaltung abgebaut, so kann dies zu einem Funktionsverlust in der Zelle oder dem ganzen Organismus führen. Bilden sich zu viele unlösliche, nicht mehr abbaubare Aggregate, so entstehen für die Zelle und den gesamten Organismus toxische Ablagerungen.[1]

In den meisten Zellen aller Organismen werden im Rahmen der Proteinbiosynthese ständig die verschiedensten Proteine (Eiweiße) produziert, die in der Zelle und im gesamten Organismus die unterschiedlichsten Funktionen erfüllen. Für eine korrekte Funktion eines Proteins ist dessen Tertiärstruktur von entscheidender Bedeutung. Diese Struktur wird durch einen Prozess erreicht, der Proteinfaltung genannt wird. Die Proteinfaltung ist ein komplexer und empfindlicher Vorgang. Die korrekte Proteinfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle überwacht. Statistisch gesehen werden etwa 30 % aller Proteine aus der Proteinbiosynthese nicht korrekt gefaltet und normalerweise innerhalb von etwa zehn Minuten im Proteasom der Zelle abgebaut.[2][3]

Die Gründe für eine falsche Proteinfaltung sind vielschichtig. Genmutationen in Exons, die zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz, also der Primärstruktur des Genproduktes führen, haben unmittelbare Einflüsse auf die Sekundär- und Tertiärstruktur, beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Auch Fehler bei der Transkription oder der Translation können zu Fehlfaltungen der Proteine führen. Die fehlerhaften Proteine werden auch als defekte ribosomale Produkte (engl. defective ribosomal products, DRiPs) bezeichnet.[4]

Gain-of-toxic-function

Feingeweblicher Schnitt mit Alzheimer-Plaques
α-Synuclein-Färbung eines Lewy-Körperchens in der Substantia nigra bei Parkinson-Krankheit.

Können die DRiPs im Proteasom nicht abgebaut werden, beispielsweise, weil sie sich zuvor zu Aggregaten zusammengelagert haben, so sammeln sich die DRiPs in der Zelle an. Dort können sie mit der Zeit pathologisch werden, das heißt zu spezifischen Erkrankungen führen. Die Proteinaggregate führen vor allem zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit oder Chorea Huntington. Die Aggregate haben in den Zellen eine neue toxische Funktion. Für die toxische Wirkung innerhalb der Zellen wird der englischsprachige Begriff gain of (toxic) function verwendet.[5]

In der englischsprachigen Fachliteratur haben sich für diese Form der Proteinfehlfaltungserkrankungen die Begriffe proteinopathy und proteopathy etabliert. Die dem entsprechenden deutschen Begriffe Proteopathie und Proteinopathie (der Präfix Proteo- = ‚Protein‘ und der Suffix -pathie = ‚Erkrankung‘) haben sich dagegen in der deutschsprachigen Fachliteratur bisher kaum durchgesetzt.

Derzeit (Stand 2011) sind über 100 Proteinopathien bei Mensch und Tier bekannt. Sie werden durch die Ablagerung von etwa 20 nicht-homologen Proteine verursacht. Eine große und wichtige Gruppe bilden dabei die Amyloidosen.[6]

Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen mit gain of toxic function zählen unter anderem folgende Erkrankungen:

Erkrankung verursachendes Protein Anmerkungen
Alzheimer-Krankheit[7] β-Amyloid, Tau Typ Tauopathie
Pick-Krankheit Tau Typ Tauopathie
Kortikobasale Degeneration Tau Typ Tauopathie
Silberkornkrankheit Tau Typ Tauopathie
Progressive supranukleäre Blickparese Tau Typ Tauopathie
Parkinson-Krankheit[7] α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Multisystematrophie α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Lewy-Körper-Demenz α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Chorea Huntington[7] Huntingtin Polyglutaminerkrankung (polyglutamine expansion disease) aus der Familie der Trinukleotiderkrankungen
Spinozerebelläre Ataxie[8] u.a. Ataxin-2 Polyglutaminerkrankung
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy[9] Androgenrezeptor Polyglutaminerkrankung
Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA) Atrophin Polyglutaminerkrankung
ATTR-Amyloidose und AP-Amyloidose Transthyretin Amyloidose
erbliche systemische Amyloidose (meist) Transthyretin Amyloidose
nicht-erbliche systemische Amyloidose[10] Immunglobulin-Leichtketten (AL-Typ), APP-Fragmente (AA-Typ), β2-Mikroglobulin (AB-Typ) Amyloidose (siehe auch: β2-Mikroglobulin-assoziierte Amyloidose (Hämodialyse-Amyloidose))
Transmissible spongiforme Enzephalopathien[11] Prionen Prionenerkrankungen u.a. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, tödliche familiäre Schlaflosigkeit, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, Kuru
Katarakt (grauer Star)[12] multiple Proteine Denaturierung von verschiedenen Linsen-Proteinen
Amyotrophe Lateralsklerose (zumindest bei einigen Varianten der Erkrankung)[13] Superoxiddismutase
Alexander-Krankheit[14] Saures Gliafaserprotein (GFAP)
CADASIL[15] Notch 3
Sichelzellenanämie Hämoglobin
Frontotemporallappen-Degeneration (FTLD-TLP) TDP-43
Alveolarproteinose Surfactant-Protein-C
Sporadische Einschlusskörpermyositis[16] β-Amyloid (noch nicht gesichert)
Diabetes mellitus Typ 2[17] Amylin

Loss-of-physiological-function

Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen zählen außerdem die Erkrankungen, bei denen die fehlgefalteten Proteine im Proteasom zerlegt werden, wodurch keine ausreichenden Mengen des Proteins den Zellen beziehungsweise dem Organismus zur Verfügung stehen.[18] Dieser Funktionsverlust, engl. loss of (physiological) function, kann zu Erkrankungen wie beispielsweise Mukoviszidose führen.[19] Bei den meisten Patienten mit Mukoviszidose liegt eine ΔF508-Mutation (Typ Deletion) im CFTR-Protein – einem Chloridkanal – vor. Die Deletion von drei Nukleotiden bewirkt, dass an Position 508 von CFTR die Aminosäure Phenylalanin (im Einbuchstabencode F) fehlt. Durch diese Mutation wird das hochkomplexe CFTR, das unter anderem 21 transmembrane Proteindomänen aufweist, in seiner Faltungskinetik stark verändert. Der Faltungsprozess des CFTR-Wildtyps benötigt bereits über zwei Stunden und lediglich etwa 30 % der synthetisierten CFTR-Moleküle faltet schnell genug, um der ER-assoziierten Proteindegradation (ERAD) zu entkommen. Das ΔF508-CFTR faltet noch etwas schlechter und wird komplett abgebaut, obwohl es im Prinzip als Ionenkanal voll funktionsfähig wäre. Den von dieser Mutation betroffenen Patienten fehlt der Chloridkanal (=Funktionsverlust), was zur folge hat, dass die Zusammensetzung der Sekrete verschiedener exkretorische Drüsen drastisch verändern.[20][21]

Ein Verlust an physiologischer Funktion liegt unter anderem bei folgenden Erkrankungen vor:

Erkrankung defektes Protein/Gen Anmerkungen
Zystennieren[22] Polycystin-1
Morbus Charcot-Marie-Tooth[23] Aminoacyl-tRNA-Synthetase (AARS)
X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom[24] SH2D1A
Morbus Hirschsprung[25] Rezeptor-Tyrosinkinase Ret
Homocystinurie und Methylmalonazidurie[26] MMACHC
Patellahypoplasie[27] TBX4
Sklerosteose[28] Sclerostin
Mukoviszidose[29][30] CFTR
Phenylketonurie[31] Phenylalaninhydroxylase
Hand-Fuß-Genital-Syndrom[32] Homeobox-Protein A13
lysosomale Speicherkrankheiten[33] verschiedene lysosomale Enzyme über 40 einzelne Erkrankungen, u.a. Morbus Gaucher[34], Morbus Fabry[35] Tay-Sachs-Syndrom[36] oder Morbus Krabbe[37]
QT-Syndrom[38] u.a. hERG
Angelman-Syndrom UBE3A
erblicher Brustkrebs[39] BRCA1

Gain-of-funtion und Loss-of-function

Darüber hinaus gibt es Proteinfehlfaltungserkrankungen, bei denen sowohl ein Funktionsverlusts, als auch die toxischen Proteinablagerungen pathologisch werden können. Ein Beispiel hierfür ist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Eine Mutation im SERPINA1-Gen, das für das Akute-Phase-Protein α-1-Antitrypsin – ein Proteaseinhibitor – kodiert, bewirkt eine Fehlfaltung von α-1-Antitrypsin. α-1-Antitrypsin wird im Wesentlichen von Hepatozyten in der Leber exprimiert. Wegen der Fehlfaltung kann es nicht von den Heptozyten sezerniert werden und es bildet intrazelluläre Ablagerungen. Der Funktionsverlust führt bei den betroffenen Patienten zu einem progredienten Lungenemphysem, da durch den Mangel an α-1-Antitrypsin das Enzym Leukozytenelastase (engl. human leukocyte elastase, HLE) ungebremst das Lungengerüst zerstören kann. Die Ablagerungen von α-1-Antitrypsin in den Hepatozyten führen parallel zum Lungenemphysem zu einer Leberzirrhose.[19][40][41]

Behandlungskonzepte

Saproterin, ein pharmakologisches Chaperon
Epigallocatechingallat, ein Bestandteil des grünen Tees, unterstützt den Vorgang der Proteinfaltung

Die Proteinfehlfaltungerkrankungen sind derzeit nicht heilbar. Für die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen die durch ein gain of toxic function verursacht werden, gibt es noch keine kausale oder kurative Therapien. Die Behandlung der Patienten erfolgt meist symptomatisch oder rein palliativ. Es gibt einige zukünftige kurative Behandlungskonzepte, wie beispielsweise die Gentherapie, die aber noch viele Jahre von einer Zulassung entfernt sind.

Proteinfehlfaltungserkrankungen, die durch einen Funktionsverlust des Proteins hervorgerufen werden, sind teilweise kurativ behandelbar. Bei der Enzymersatztherapie wird den Patienten das fehlende Protein, das gentechnisch produziert wird, mittels Infusion künstlich zugeführt. Chaperon-Therapien können für beide Arten von Proteinfehlfaltungserkrankungen zukünftige Behandlungsmöglichkeiten sein.[42] Molekulare Chaperone sind Proteine, deren wichtigste Aufgabe es ist, neu synthetisierten Proteinen bei ihrer korrekten Faltung zu „helfen“. Darüber hinaus wurden „künstliche“ chemische und pharmakologische Chaperone identifiziert und entwickelt, die den Faltungsprozess ebenfalls unterstützen.[43] Der Wirkstoff Sapropterin zur Behandlung der Phenylketonurie ist ein Beispiel für ein zugelassenes pharmakologisches Chaperon. Der Iminozucker 1-Deoxygalactonojirimycin (DGJ), internationaler Freiname Migalastat ist ein anderes pharmakologisches Chaperon, das derzeit (Stand Oktober 2011) in der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Fabry ist.[44]

Das vor allem in grünem Tee vorkommende Epigallocatechingallat (EGCG) ist offensichtlich in der Lage die korrekte Faltung von Proteinen zu unterstützen.[45] Bei In-vitro-Versuchen konnte EGCG die Fibrillogenese (die Bildung von Fibrillen) von Huntingtin,[46] α-Synuclein und β-Amyloid inhibieren.[47][48][49] EGCG sorgt dafür, dass statt der faserförmigen toxischen Fibrillen ungefährliche sphärische Oligomere entstehen. Offensichtlich ist es auch in der Lage bereits gebildete Plaques aufzulösen.[47] In Farbmäusen konnte die Plaque-Belastung im Kortex, Hippocampus und im entorhinalen Kortex um jeweils etwa 50 % gesenkt werden.[50]

Weiterführende Literatur

Fachbücher

Review-Artikel

Einzelnachweise

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  4. ↑ J. W. Yewdell, L. C. Antón, J. R. Bennink: Defective ribosomal products (DRiPs): a major source of antigenic peptides for MHC class I molecules? In: Journal of immunology. Band 157, Nummer 5, September 1996, S. 1823–1826, ISSN 0022-1767. PMID 8757297. (Review).
  5. ↑ K. F. Winklhofer, J. Tatzelt, C. Haass: The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. In: The EMBO journal. Band 27, Nummer 2, Januar 2008, S. 336–349, ISSN 1460-2075. doi:10.1038/sj.emboj.7601930. PMID 18216876. PMC 2234348. (Review).
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  47. ↑ a b D. E. Ehrnhoefer, J. Bieschke u.a.: EGCG redirects amyloidogenic polypeptides into unstructured, off-pathway oligomers. In: Nature structural & molecular biology. Band 15, Nummer 6, Juni 2008, S. 558–566, ISSN 1545-9985. doi:10.1038/nsmb.1437. PMID 18511942.
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  49. ↑ Substanz EGCG in grünem Tee verhindert tödliche Plaquebildung bei Parkinson und Alzheimer - Erste Ergebnisse im Reagenzglas. Pressemitteilung des Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin vom 30. Mai 2008
  50. ↑ K. Rezai-Zadeh, G. W. Arendash u.a.: Green tea epigallocatechin-3-gallate (EGCG) reduces beta-amyloid mediated cognitive impairment and modulates tau pathology in Alzheimer transgenic mice. In: Brain research. Band 1214, Juni 2008, S. 177–187, ISSN 0006-8993. doi:10.1016/j.brainres.2008.02.107. PMID 18457818.

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