Riopan

Wikipedia:Redaktion Chemie/ausgeblendete Strukturformel

Allgemeines
Freiname	Magaldrat
Andere Namen	Pentaaluminium-decamagnesium-hentriacontahydroxid-bis(sulfat)·n H2O Magaldratum (Latein) Aluminium magnesium hydroxide sulfate hydrate (WHO)
Summenformel	Al5Mg10(OH)31(SO4)2· x H2O
CAS-Nummer	74978-16-8
PubChem	3086011
ATC-Code	A02AD02
Kurzbeschreibung	weißes, kristallines und geruchloses Pulver [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antazida
Wirkmechanismus	Neutralisation/Pufferung der Magensäure
Fertigpräparate	Riopan® (D, A, CH) Gastripan® (D)
Verschreibungspflichtig: nein
Eigenschaften
Molare Masse	1097,30 g·mol−1 (wasserfrei)
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser und Ethanol 96 %, leicht löslich in verdünnten anorganischen Säuren [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung unbekannt R- und S-Sätze R: ? S: ? Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Schematische Darstellung der Produktion der Magensäure in den Belegzellen.

Magaldrat (Handelsname Riopan^® ; Ersthersteller Byk Gulden Lomberg, Chemische Fabrik GmbH ) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Schichtgitterantazida, welche eine molekulare Schichtgitterstruktur aufweisen und zur symptomatischen Therapie von Erkrankungen, bei denen überschüssige Magensäure gebunden werden soll, eingesetzt werden.

Klinische Angaben

Magensekretion – Salzsäureproduktion – pH-Wert

Die verschiedenen sekretorischen Zellen der Magenschleimhaut – Nebenzellen, Belegzellen und Hauptzellen – sezernieren täglich 1–3 Liter Magensaft. Der Magensaft ist eine farblose, leicht opaleszierende, wässrige Flüssigkeit mit einem pH‑Wert von 0,9–1,5.^[2] Die Sekretion wird durch mechanische und chemische Reizung der Magenwand, durch lokale Hormone des Verdauungstrakts (Gastrin, Secretin, Histamin) sowie durch den Nervus vagus stimuliert und reguliert. Die Belegzellen, (lat.Exocrinocyti parietales, auch Parietalzellen genannt), ermöglichen die Sekretion von Wasserstoff(+I)‑Ionen H⁺ und Chlor(−I)‑Ionen Cl⁻, welche eine blutisotone Salzsäure (150 mmol·L⁻¹, pH 0,9) bilden. Die Salzsäure überführt nicht nur das Verdauungsenzym des Magens, das Pepsin, in seine wirksame Form, sondern macht auch einen großen Teil der mit der Nahrung aufgenommenen Bakterien unschädlich. Die Protonen entstammen dem Kohlensäure‑Hydrogencarbonat‑Gleichgewicht,

$\mathrm{CO}_2 + \mathrm H_2\mathrm O \Longleftrightarrow \mathrm H_2 \mathrm{CO}_3 \Longleftrightarrow \mathrm H^{+} + \mathrm{HCO}_3^{-}$ (Carboanhydrase-Reaktion)

das durch die Carboanhydrase der Belegzellen katalysiert und auf die Seite der Protonenbildung verschoben wird.^[3] Die Protonen werden mit Hilfe der Protonenpumpe H⁺/K⁺-ATPase im Austausch gegen K⁺‑Ionen in lumenseitige Canaliculi gepumpt. K⁺ diffundiert anschließend dem Konzentrationsgradienten folgend über einen Kaliumkanal in den Canaliculus zurück, wo es erneut für den Austausch gegen H⁺ zur Verfügung steht. Bicarbonat wird im Austausch gegen Cl⁻ ins Blut abgegeben. Cl⁻ gelangt dann dem elektrischen Gradienten folgend über einen speziellen Chloridkanal in den Canaliculus. Aus dem Canaliculus gelangen H⁺ und Cl⁻ ins Lumen, während K⁺ wieder in die Zelle aufgenommen wird. Dadurch entsteht ein Protonengradient mit einem intrazellulären zu luminalem H⁺‑Konzentrationsverhältnis von 1:10⁶. Die Energie für die Aufrechterhaltung dieses hohen Gradienten entstammt der Hydrolyse von einem Molekül Adenosin-5′-triphosphat (ATP) zu Adenosin-5′-diphosphat (ADP) für den Transport von jeweils 2 H⁺. Außerdem sezernieren die Belegzellen den für die Vitamin B₁₂‑Resorption im Ileum notwendigen Intrinsic-Faktor, ein etwa 50 kDa schweres Glykoprotein mit einem hohen Gehalt an N-Acetylneuraminsäure, die es vor der Spaltung durch Proteasen schützt.^[4]

→ Hauptartikel: Magensaft, Magenschleimhaut

Magaldrat – Eigenschaften – Unterschied zu herkömmlichen Antazida

Magaldrat gehört – zusammen mit dem Wirkstoff Hydrotalcit (Talcid^® von Bayer AG) – zur Gruppe der Schichtgitterantazida (engl.: Lattice structure antacids), mit dem Vorteil der säureabhängigen Freisetzung des Arzneistoffes, d. h. oberhalb eines pH-Wertes von 5 kommt die Reaktion zum Stillstand. Durch diese Säurepufferung ergibt sich im Magensaft ein konstanter pH‑Bereich von 3–5. Dies entspricht dem erwünschten therapeutischen Bereich; der Säureschmerz wird beseitigt und die Magenfunktionen bleiben intakt. Ferner ist Magaldrat ausreichend dosiert und bewirkt durch seine molekulare Schichtgitterstruktur, dass nur überschüssige Säure neutralisiert wird. Nicht verbrauchter Wirkstoff verbleibt als „Wirkstoffreserve“ im Magen. So können mehrere Säureschübe mit einer einzigen Einnahme bekämpft werden. Riopan^® MagenGEL 1600 enthält 1600 mg Magaldrat, berechnet als wasserfreie Substanz, dies entspricht einer Säurebindungskapazität von 45,2 mVal Salzsäure. In Verbindung mit der säureabhängigen Wirkstofffreisetzung resultiert hieraus eine anhaltende Wirkung.^[5]

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Magaldrat eignet sich zur symptomatischen Behandlung bei Hyperazidität und deren akuten Folgen^[6]: Dyspeptische Beschwerden im Bereich des Oberbauchs, Refluxösophagitis, Gastritis (Magenschleimhautentzündung), Völlegefühl sowie säurebedingte Magenbeschwerden. Magaldrat kann zur raschen symptomatischen Therapie – bis Protonenpumpeninhibotoren wirken – bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi) oder Zwölffingerdarmgeschwüren (Ulcus duodeni) eingesetzt werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Magaldrat.^[6]

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Es handelt sich um pharmakokinetische Interaktionen: Antazida können die Resorption, Verteilung oder Ausscheidung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinflussen. Daher sollte grundsätzlich ein Abstand von 2 Stunden zwischen der Einnahme von Magaldrat und anderen Arzneimitteln eingehalten werden. Zu den Arzneistoffen, welche Interaktionen mit Magaldrat verursachen, gehören beispielsweise Digoxin, Benzodiazepine, Bisphosphonate, Cumarin-Derivate, Indometacin, Cimetidin, Azol-Antimykotika,Chenodesoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure. Insbesondere wurde unter Antazidaeinnahme eine erhebliche Verminderung der Resorption von Tetracyclinen und Chinolonderivaten (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin) beobachtet, so dass während einer Therapie mit diesen Antibiotika eine Einnahme von Magaldrat nicht empfohlen werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida mit säurehaltigen Getränken (Fruchtsäfte, Orangensaft, Apfelsaft Wein) erhöht die intestinale Aluminiumresorption. Diese Eigenschaft gilt für Brausetabletten, die Citronensäure beziehungsweise Weinsäure enthalten. Weiterhin beeinträchtigt Magaldrat – infolge des erhöhten pH-Werts des Magensaftes – die Eisen-Resorption.^[7]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Es liegen zu Magaldrat weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben für Aluminium‑Salze eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass die Aluminiumspiegel nach der Einnahme von Aluminiumsalzen klar erhöht sind, während die Spiegel nach der Einnahme von Magaldrat, wegen der Schichtgitterstruktur, sich nicht von den Werten ohne Antazidagabe unterscheiden. Trotzdem sollte das Präparat während der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationstellung, kurzfristig und in einer möglichst niedrigen Dosierung angewendet werden.
• Stillzeit: Aluminumverbindungen gehen in die Muttermilch über. Ein Risiko für das Neugeborene ist nicht anzunehmen, da nur geringe Mengen aufgenommen werden.^[6]

Besondere Patientengruppen

Magaldrat darf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 30ml/min) nur bei regelmäßiger Kontrolle der Aluminium- und Magnesium‑Plasmaspiegel verabreicht werden. Der Serumaluminiumspiegel soll 40 µg·L⁻¹ nicht überschreiten. Auch bei langfristigem Gebrauch sind regelmäßige ärztliche Kontrollen und die Bestimmung der Aluminium- und Magnesium-Plasmaspiegel erforderlich. Der Arzneistoff soll nicht zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, da in dieser Altersgruppe keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.^[6]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Sehr häufig treten weiche Stühle auf, sehr selten werden Diarrhoen beobachtet.^[6] Bei langdauernder Anwendung in hoher Dosierung ist auf Grund der erhöhten Aluminium- und Magnesiumspiegel eine systemische Toxizität möglich. Es kann zur Anreicherung von Aluminium in Knochen und Zentralnervensystem mit nachfolgender Enzephalopathie kommen.^[8] Die Verminderung des Phosphat‑Plasmaspiegels (Hypophosphatämie) kann sehr selten eine Osteomalazie (schmerzhafte Knochenerweichung) auslösen.^[6]

Handelsnamen und Darreichungsformen

Wichtiger Hinweis: Handelsnamen und Darreichungsformen von Arzneistoffen unterliegen keiner Standardisierung. Sie können sich daher in einzelnen Ländern unterscheiden.

Magaldrathaltige Fertigpräparate sind als Tabletten, Kautabletten, Lutschtabletten, Suspensionen und Magengele mit einem Wirkstoffgehalt von 400 mg–1600 mg pro Einzeldosis im Handel. In Deutschland und Österreich unterstehen alle Präparate der Apothekenpflicht. In der Schweiz sind die Arzneimittel in der Abgabekatagorie D eingeordnet und können in Apotheken und Drogerien nach medizinischer Fachberatung rezeptfrei bezogen werden.

Deutschland: Bisco-Magaldrat^® Kau- und Lutschtabletten; Gastripan^® Gel, Suspension, Tabletten; Glysan^® Tabletten; Magaldrat 400/-800 - 1 A Pharma^® Kautabletten, Suspension; Magaldrat-CT^® Kautabletten, Suspension; Magaldrat-ratiopharm^® Gel, Tabletten; Magastron^® Kautabletten, Suspension; Marax^® Kautabletten; Riopan^® MagenGEL 1600, Magentabletten. Schweiz: Riopan^® Gel, Kautabletten. Österreich: Riopan^® MagenGEL, orale Suspension, Kautabletten

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Magaldrat ist eine stabile Komplexverbindung mit definierter kristalliner Schichtgitter-Struktur, ein sogenanntes Schichtgitterantazidum, in welchem Magnesium und Aluminium in übereinanderliegenden Gitterschichten strukturchemisch fest gebunden sind. Die antazide Wirkung wird auf die Bindung von Protonen (H⁺) durch die Sulfat‑Anionen [SO₄]²⁻ bzw. Hydroxidionen OH⁻ der Zwischengitterschicht zurückgeführt. Mit der Neutralisation löst sich daher die Gitterstruktur auf. 1000 mg Magaldrat neutralisieren circa 28 mVal Salzsäure. Zusätzlich zur puffernden Wirkung findet eine dosis- und pH-abhängige chemische Bindung von – durch den duodenogastralen Reflux in den Magen gelangten – cytotoxischen Gallensäuren^[9] und Lysolecithin statt.^[10] Diese Aggressoren werden – nebst H. pylori – für die Entstehung von Gastritis und Magengeschwüren verantwortlich gemacht. Darüber hinaus bildet es eine Schicht, welche die Magenschleimhaut vor Schäden schützt.^[11] Die Peristaltik von Magen und Darm werden durch Magaldrat nicht beeinflusst, und es verursacht keinen Säure‑Rebound.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Resorption: Magaldrat wird praktisch nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Während des Neutralisationsprozesses werden in geringem Maße Magnesium- und Aluminiumionen freigesetzt. Ein sehr geringer Anteil der Aluminium‑Kationen und maximal 5 % der Magnesium‑Ionen werden pH‑abhängig resorbiert. Metabolismus: Nicht resorbierte Kationen werden überwiegend während der Darmpassage zu schwer löslichen Phosphaten umgesetzt und mit dem Stuhl ausgeschieden. Resorbierte Al³⁺-Ionen werden an Plasmaproteine gebunden. Vor Allem bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder langer Zufuhr und hoher Dosierung kann es nach Überschreitung der Plasmaeiweiß-Bindungskapazität zu Einlagerungen in Knochen, ZNS und anderen Organen kommen. Die Konzentration von Magnesium und Aluminium im Blutserum bleibt unverändert; es wurden jedoch auch bei nierengesunden Patienten gelegentlich leicht erhöhte Serumspiegel von Aluminium festgestellt. Elimination: Die Elimination von Magaldrat erfolgt über den Verdauungstrakt, und der geringe Anteil der resorbierten Aluminiumionen wird renal ausgeschieden.

Sonstige Informationen

Chemische und pharmazeutische Informationen

Magaldrat ist der internationale Freiname für das Schichtgitterantazidum, bestehend aus Aluminium- und Magnesiumhydroxiden sowie Al³⁺ und Mg²⁺ -Sulfaten. Die Zusammensetzung des Wirkstoffs entspricht etwa der Formel Al₅Mg₁₀(OH)₃₁(SO4)₂• x H₂O und enthält nach Ph. Eur. 5.0–5.8 2006 mindestens 90,0 % und höchstens 105,0 % Magaldrat, berechnet auf die getrocknete Substanz.^[1] Es verliert 10–20 % seines Gewichtes bei Trocknung über 4 Stunden bei 200 °C im Trockenschrank.^[2]

Geschichtliches

Magaldrat wurde erstmals vom deutschen Chemiker Gunther Hallmann synthetisiert und am 2. Februar 1960 von der damaligen Byk Gulden Lomberg, Chemische Fabrik G.m.b.H. in Konstanz, als Patent mit der Nummer US 2923660 unter dem Titel Process for the preparation of magnesium aluminate hydrate, and therapeutic agents so produced, veröffentlicht.^[12] Byk Gulden gehört heute zum internationalen Pharmakonzern Nycomed, mit Hauptsitz in Zürich. Die „Original-Arzneimittel“ Riopan^® MagenGEL und Tabletten werden in Deutschland, Österreich und der Schweiz von Nycomed GmbH vertrieben.

Siehe auch

• H₂-Rezeptor-Antagonisten

Literatur

• Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.8, 2006. 
• Ernst Mutschler et al.: Mutschler - Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1. 
• Franz v. Bruchhausen (Editor), Siegfried Ebel (Editor), Eberhard Hackenthal (Editor), Ulrike Holzgrabe (Editor): Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Folgeband 5: Stoffe L-Z. Springer, ISBN 3-540-62646-8
• Hermann J. Roth: Medizinische Chemie : Targets und Arzneistoffe ; 157 Tabellen. Dt. Apotheker-Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 3-7692-3483-9
• Dieter Strauss: Chemie für die pharmazeutische Praxis : Lehrbuch und Nachschlagewerk. Dt. Apotheker-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-7692-2606-2

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.8, 2006. 
2. ↑ ^{a b} Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.2. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008. 
3. ↑ Breton S.:The cellular physiology of carbonic anhydrases-Volltext HTML JOP. J Pancreas (Online) 2001; 2(4 Suppl):159-164. PMID 11875253
4. ↑ Hescheler P. [Hrsg.]; Speckmann Deetjen: Physiologie. Urban & Fischer in Elsevier, München 2006, Seiten 591–632 ISBN 978-3-437-44440-1
5. ↑ Fachinformation für Riopan^® Magen Gel von Nycomed - Stand: Juli 2007
6. ↑ ^{a b c d e f} Mustertext der Fachinformation für Magaldrat des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Stand Oktober 2003
7. ↑ Interaktions-Datenbank von Pharmavista
8. ↑ W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. URBAN & FISCHER, München 2005, ISBN 3-437-42521-8. 
9. ↑ Debruyne PR et al: The role of bile acids in carcinogenesis. Mutat Res. 2001 Sep 1;480-481:359-69. PMID 11506828
10. ↑ Baur C. et al.: Neutralizing capacity, pepsin inactivation and binding to bile acids and lysolecithin of the antacid magaldrate Arzneimittelforschung 1981;31(3):504-7. PMID 6784737
11. ↑ Borella LE. et al.:Cytoprotective and antiulcer activities of the antacid magaldrate in the rat. Arzneimittelforschung 1989 Jul;39(7):786-9. PMID 2783181
12. ↑ Patent US 2923660

Weblinks

• Method for preparing magaldrate - Patent EP0154114 vom 11.09.1985

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